背景技術(shù)
瑞美吉泮(Rimegepant，CAS：1374024?48?2)是一種口服藥物，屬于三環(huán)類三苯甲酰胺(triptan)類似物，用于治療偏頭痛。瑞美吉泮的副作用相對(duì)較少，主要包括輕度頭痛、惡心、口干等。文獻(xiàn)JLabelCompdRadiopharm.2022；65,126-139公布的制備方法中，1-(1-(1H-咪唑酸乙酯-1-羰基)吡啶-4-YL)-1H-咪唑[4,5-B]吡啶-2(3H)-酮是合成瑞美吉泮的一個(gè)重要中間體，但是該路線起始原料昂貴，不利于降低成本。因此，亟待開發(fā)一種成本低的制備瑞美吉泮中間體1-(1-(1H-咪唑酸乙酯-1-羰基)吡啶-4-YL)-1H-咪唑[4,5-B]吡啶-2(3H)-酮的方法。
![1-(1-(1H-咪唑酸乙酯-1-羰基)吡啶-4-YL)-1H-咪唑[4,5-B]吡啶-2(3H)-酮](/NewsImg/2024-05-24/6385213382709210725540261.jpg "1-(1-(1H-咪唑酸乙酯-1-羰基)吡啶-4-YL)-1H-咪唑[4,5-B]吡啶-2(3H)-酮")
制備方法
1、瓶中加入20.0g化合物VII、7.2g尿素、200mL四氫呋喃、0.54g六甲基磷酰三胺，冰水浴降溫至0?5℃，攪拌下逐漸加入21.7g三甲基氯硅烷；加完后保持0?5℃繼續(xù)攪拌30min，再緩慢分批加入27.6g三乙酰氧基硼氫化鈉，大概2h加完；撤掉冰水浴，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h；旋掉溶劑，加入200mL水，攪拌30min，過濾，50mL水洗滌，烘干；往得到的粗品中加入20mL乙酸乙酯和80mL庚烷，室溫?cái)嚢?h，過濾，烘干得到22.7g白色固體化合物C，收率93％。
2、瓶中加入4.87g化合物C、3.56g化合物B、45mg醋酸鈀、7.40g叔丁醇鉀以及50mL的DMF，氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫至70℃反應(yīng)5h，再升溫至100℃反應(yīng)8h；降至室溫，過濾，濾液倒入200mL水中，鹽酸調(diào)pH至6～7，攪拌30min；再次過濾，20mL水洗滌，烘干得到5.92g白色固體化合物V，產(chǎn)率93％。
3、瓶中加入3.18g化合物V以及10mL氯化氫乙醇溶液(30％質(zhì)量分?jǐn)?shù))，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h，旋掉溶劑后加入10mL丙酮再次旋干；往所得產(chǎn)物中加入30mL丙酮、2.43g的CDI以及2.90g碳酸鉀粉末，升溫至50℃反應(yīng)2h，旋掉溶劑，加入30mL冷水，二氯甲烷萃取(3次，每次30mL)，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，得到3.0g白色固體化合物III 1-(1-(1H-咪唑酸乙酯-1-羰基)吡啶-4-YL)-1H-咪唑[4,5-B]吡啶-2(3H)-酮，產(chǎn)率96％。
![1-(1-(1H-咪唑酸乙酯-1-羰基)吡啶-4-YL)-1H-咪唑[4,5-B]吡啶-2(3H)-酮合成路線](/NewsImg/2024-05-24/6385213361663784938541329.jpg "1-(1-(1H-咪唑酸乙酯-1-羰基)吡啶-4-YL)-1H-咪唑[4,5-B]吡啶-2(3H)-酮合成路線")
參考文獻(xiàn)
[1]江西同和藥業(yè)股份有限公司. 一種瑞美吉泮中間體的制備方法:CN202310869300.2[P]. 2023-10-20.