背景及概述

阿托伐他汀鈣最早是華納-蘭伯特公司研制成功，并于 1997 年經(jīng)美國(guó) FDA 批準(zhǔn)在英國(guó)上市。2009 年 4 月專利到期后，大連輝瑞公司開(kāi)始在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)銷售，商品名為“立普妥”。阿托伐他汀鈣是具有氟苯環(huán)和氮雜環(huán)的五取代吡咯鈣鹽。其因高效性和安全性等優(yōu)點(diǎn)被廣泛使用，臨床上降低低密度脂蛋白膽固醇濃度的作用顯著，能夠有效減小心腦血管疾病的發(fā)生率、致殘率和死亡率，它還能使已有的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊延緩發(fā)展，甚至消失。阿托伐汀由母環(huán)和活性側(cè)鏈構(gòu)成，起到降血脂功效的基團(tuán)即藥效基團(tuán)就是其側(cè)鏈，即為6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯。本文簡(jiǎn)述其制備工藝。

制備

本文由 δ-羥基-β-酮酯 4與氰化鈉發(fā)生氰化反應(yīng)，引入氰基，生成 C-5，C-5 的羰基立體選擇性還原得到C-6，C-6 與 2,2-二甲氧基丙烷(DMP)通過(guò)雙羥基保護(hù)反應(yīng)得到 C-7，C-7 經(jīng)手性拆分后得到單一構(gòu)型的 C-8，C-8 的氰基還原為伯氨基得到目標(biāo)產(chǎn)物6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯.合成路線圖如下所示：

圖1 6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的合成路線

實(shí)驗(yàn)操作：

向高壓釜中加入原料 C-8 2.70 g（10 mmol），稱取 0.22 g 骨架鎳加到釜中，再加入 50 mL 7M 氨甲醇溶液，之后氫氣置換空氣多次，并充氫氣至壓力為 1MPa。將高壓釜置于油浴鍋中，40 ℃下攪拌直至壓力示數(shù)不再減小。冷卻至室溫后，打開(kāi)高壓釜，反應(yīng)體系過(guò)濾，將濾液濃縮，經(jīng)柱層析（洗脫劑：乙酸乙酯：甲醇：氨水=30:20:1）分離，再濃縮，并經(jīng)真空干燥箱干燥后得到白色固體6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯 2.49g（9.11 mmol），分離收率 91%。

結(jié)構(gòu)確證：

1 H NMR (CDCl 3 , 400MHz) δ=4.31–4.19 (1H, m),3.98 (1H, dq, J=9.0, 4.5, 3.6Hz), 2.82 (2H, t, J=6.8Hz), 2.49 (2H, s), 2.43 (1H, dd,J=15.1, 7.0Hz), 2.29 (1H, dd, J=15.1, 6.1Hz,), 1.68–1.59 (1H, m), 1.55 (1H, dt,J=12.7, 2.6Hz), 1.45 (12H, d, J=2.4Hz), 1.36 (3H, s), 1.26 (2H, t, J=7.2Hz)。

參考文獻(xiàn)

[1] R dl S. A new way to tert-butyl [(4R,6R)-6-Aminoethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl]acetate, a key intermediate of Atorvastatin synthesis [J]. Synthetic Communications, 2003, 33(13): 2275-2283.