簡(jiǎn)介

2,4-二羥基吡咯[2,3-d]嘧啶是臨床廣泛使用的抗代謝、抗腫瘤藥物合成的中間體。人們還對(duì)2,4-二羥基吡咯[2,3-d]嘧啶進(jìn)行了大量的修飾工作，并取得了一定的效果[1]。如引入短肽、葡萄糖、氮氧自由基等。鑒于卟啉類化合物具有能選擇性地滯留于癌細(xì)胞中并對(duì)惡性腫瘤組織有特殊親和性等特點(diǎn)，利用其將2,4-二羥基吡咯[2,3-d]嘧啶類似物運(yùn)至癌組織，殺傷癌細(xì)胞，減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷[2-3]。單取代及雙取代的氯代苯基卟啉-2,4-二羥基吡咯[2,3-d]嘧啶化合物對(duì)體外Hela細(xì)胞(宮頸癌細(xì)胞)有明顯的抑制作用[4]。2,4-二羥基吡咯[2,3-d]嘧啶的結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

圖1 2,4-二羥基吡咯[2,3-d]嘧啶的結(jié)構(gòu)式。

合成

圖2 2,4-二羥基吡咯[2,3-d]嘧啶的合成路線[5-6]。

方法一：將2,4-二醇在6-氨基脲嘧啶(12.7 g, 100 mmol)和乙酸鈉(8.2 g, 100 mmol)溶于水(100 mL)，溫度為70-75℃的懸浮液中加入氯乙醛(50%在水中，23.6 g, 150 mmol)。得到的反應(yīng)混合物在80℃下攪拌20分鐘，然后冷卻到室溫。分離的固體通過(guò)過(guò)濾收集，用水和丙酮洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物為棕色固體2,4-二羥基吡咯[2,3-d]嘧啶(14.74 g，收率98%)。MS(ESI, m -1) m/z 150.2。合成路線如圖2所示。

方法二：將市售6-氨基- 1h -嘧啶-2,4-二酮(25 g, 0.2 mol)和NaOAc (20 g, 0.24 mol)溶于1.25 L蒸餾水，用氯乙醛(25 mL, 50% w/w在水中)處理?；亓?小時(shí)后，在仍溫的情況下過(guò)濾反應(yīng)混合物，以去除棕色固體。黃色母液冷卻至室溫后，加入2.5 M HCl酸化至pH-4。過(guò)濾分離出所需產(chǎn)物(9.722 g, 33%)，最后放入烘箱中烘干。得到標(biāo)題化合物為棕色固體2,4-二羥基吡咯[2,3-d]嘧啶(11.28 g，收率94.7%)。核磁數(shù)據(jù)如下：1H NMR (d6 -DMSO) δ 11.46 (1H, br s)， 11.11 (1H, br s)， 10.49 (1H, br s)， 6.57 (1H, dd, J = 2.0, 3.6 Hz)， 6.22 (1H, dd, J = 2.0, 3.2 Hz)。合成路線如圖2所示。

圖3 2,4-二羥基吡咯[2,3-d]嘧啶的合成路線[7]。

在氮?dú)鈿夥障?，向尿素?.24g；87.2mmol）的無(wú)水乙醇（200ml）中加入2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯（20g；87.2 mmol），然后加入乙醇鈉（11.88g；172.6 mmol）。將反應(yīng)混合物加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度，然后加入水（500ml）和乙酸（5ml）。將溶液冷卻至約5℃，形成淺棕色固體，通過(guò)過(guò)濾收集（8.4 g；40%）。LC/MS:RT=1.37分鐘；m/z＝198[m-EtOH]+?？傔\(yùn)行時(shí)間5分鐘。1H NMR（d6-DMSO）：δ1.07（t，3H）；2.40（d，2H）；3.39（m，2H）；3.60（m，2H）；4.45（t，1H）；10.08（s，1H）；10.8（br s，1H）。然后繼將7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二醇6-氨基-5-（2,2-二乙氧基乙基）-嘧啶-2,4-二醇（2.57g；10.6mmol）在HCl（0.2M；80ml）中在室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后過(guò)濾懸浮液，得到淡褐色固體狀的2,4-二羥基吡咯[2,3-d]嘧啶（1.28g；80%）。LC/MS: RT=0.54分鐘；m/z=152[m+H]+?？傔\(yùn)行時(shí)間3.75分鐘。合成路線如圖3所示。

應(yīng)用

嘧啶類衍生物在醫(yī)藥、化工和功能材料等領(lǐng)域有著重要應(yīng)用。在藥物研發(fā),特別是抗癌藥物研發(fā)領(lǐng)域中2,4-二羥基吡咯[2,3-d]嘧啶是一種含嘧啶環(huán)的重要中間體[8]。其2,4-二羥基吡咯作為一種特征片段，也被廣泛用作依魯替尼、帕潘立酮藥物合成的中間體。2,4-二羥基吡咯[2,3-d]嘧啶在工業(yè)上還可用作變性劑、助染劑，以及合成一系列產(chǎn)品（包括藥品、消毒劑、染料、食品調(diào)味料、粘合劑、炸藥等）的起始物[9]。此外，其可以用做催化劑，但用量不可過(guò)多，否則影響產(chǎn)品質(zhì)量。此外，根據(jù) Suzuki 芳基偶聯(lián)反應(yīng)的機(jī)制，利用2,4-二羥基吡咯[2,3-d]嘧啶可以在溫和的條件下實(shí)現(xiàn)嘧啶環(huán)與其他芳雜環(huán)的對(duì)接[10-11]。因此，2,4-二羥基吡咯[2,3-d]嘧啶類中間體產(chǎn)品的市場(chǎng)需求量極為巨大，市場(chǎng)前景廣闊。

參考文獻(xiàn)

[1] P.A. Brough, M.J. Drysdale, N.G.M. Davies, N.N. Foloppe, S. Stokes, Preparation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as HSP90 inhibitors, Vernalis R & D Ltd., UK . 2007, p. 130pp.

[2] J.G. Cappuccino, M. George, P.C. Merker, G.S. Tarnowski, Growth inhibition of Clostridium feseri by carcinostatic purine and pyrimidine analogs. I. Effect of medium on growth inhibition, Cancer Res. 24 (1964) 1243-8.

[3] B. Chen, T. Jiang, T.H. Marsilje, P.-Y. Michellys, T.N. Nguyen, W. Pei, B. Wu, Z. Gao, Y. Ge, C. Huang, Y. Li, Preparation of pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors for treating proliferative disorders, immune disorders, and infections, IRM LLC, Bermuda; Novartis A.-G. . 2009, p. 149 pp.

[4] Z. Chen, A.M. Venkatesan, A. Zask, J.C. Verheijen, S. Ayral-Kaloustian, T.S. Mansour, K.J. Curran, (2-Aryl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morpholine compounds, their use as mTOR kinase and PI3 kinase inhibitors, and their syntheses, Wyeth, John, and Brother Ltd., USA . 2010, p. 101pp.

[5] J. Davoll, Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines, J. Chem. Soc.  (1960) 131-8.

[6] N.S. Gray, J. Hatcher, H.G. Choi, LRRK2 inhibitors and methods of making and using the same, Dana-Farber Cancer Institute, Inc., USA . 2016, p. 198pp.

[7] J.M. Hatcher, J. Zhang, H.G. Choi, G. Ito, D.R. Alessi, N.S. Gray, Discovery of a Pyrrolopyrimidine (JH-II-127), a Highly Potent, Selective, and Brain Penetrant LRRK2 Inhibitor, ACS Med. Chem. Lett. 6(5) (2015) 584-589.

[8] C.Y. Joo, J.-H. Eun, H.S. Pak, B.K. Son, D.Y. Shin, Multilayered optical films with good heat resistance and optical properties, SKC Co., Ltd., S. Korea . 2011, p. 28pp.

[9] S.G. Ruggeri, J.M. Hawkins, T.M. Makowski, J.L. Rutherford, F.J. Urban, Process for preparation of piperidinylaminopyrrolopyrimidines from activated pyrrolopyrimidines and piperidinylamines, Pfizer Products Inc., USA . 2007, p. 33 pp.

[10] Y. Song, Q. Xu, A. Pandey, Preparation of bicyclic heteroaryl compounds as therapeutic protein kinase inhibitors, Portola Pharmaceuticals, Inc., USA . 2009, p. 114pp.

[11] H. Tan, Y. Liu, C. Gong, J. Zhang, J. Huang, Q. Zhang, Synthesis and evaluation of FAK inhibitors with a 5-fluoro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine scaffold as anti-hepatocellular carcinoma agents, Eur. J. Med. Chem. 223 (2021) 113670.