簡介

3'-氨基-2'-羥基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-甲酸的CAS號是376592-93-7，分子式是C13H11NO3，分子量是229.23，熔點(diǎn)是222°C(dec.)，沸點(diǎn)是474.8±45.0°C(Predicted)，密度是1.364，以及酸度系數(shù)(pKa)是3.99±0.10(Predicted)。

圖1 3'-氨基-2'-羥基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-甲酸的結(jié)構(gòu)式。

合成

圖2 3'-氨基-2'-羥基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-甲酸的合成路線[1]。

步驟1：2-溴-4-氯-6-硝基苯酚（化合物1b）的合成：將4-氯-2-硝基苯酚（4）（3.12 g，18.0 mmol）在乙酸（25 mL）中的溶液冷卻至5-10℃，并逐滴添加溴（1.0 mL，19.7 mmol）。將反應(yīng)混合物在10°C下攪拌半小時，然后在室溫下攪拌3小時。然后用冰水稀釋混合物，并用二氯甲烷（DCM）（3×30 mL）萃取。用鹽水（30 mL）洗滌合并的有機(jī)提取物，并在無水Na2SO4上干燥。然后蒸發(fā)溶劑，得到由96%乙醇重結(jié)晶的粗產(chǎn)物。黃色結(jié)晶產(chǎn)品（1b）（3.80 g，84%，純度99%，HPLC方法B）。1H核磁共振（600 MHz，二甲基亞砜-d6）δ：8.02（d，J=2.6 Hz，1H），8.09（d，J=2.6 Hz，1H）ppm；1核磁共振氫譜（300 MHz，CDCl3）δ：7.86（d，J=2.6 Hz，1H），8.11（d，J=2.6 Hz、1H）、11.03（1H，s，OH）；13C核磁共振（150 MHz，DMSOd6）δ：114.90、123,38、123.97、137.67、137.77、148.12 ppm；MS m/z[m-H]+252.1。

步驟2：5'-氯-2'-羥基-3'-硝基聯(lián)苯-3-羧酸（根據(jù)方案（IV）的化合物2b）的合成：在惰性氣氛下攪拌將Na2CO3（424 mg，4 mmol）、Pd（OAc）2（22.4 mg，5 mol%）、PEG 2000（7 g）和水（6 mL）的混合物加熱至50°C。隨后，將2-溴-4-氯-6-硝基苯酚（化合物lb，508 mg，2 mmol）和3-羧苯基硼酸（化合物3）（494 mg，3 mmol）添加到溶液中，并且在惰性氣氛下在50℃加熱混合物。3.5小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水（50 mL）稀釋，用5%水溶液處理。HCl調(diào)節(jié)至pH=2，并用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取。用水和鹽水（50 mL）洗滌合并的乙酸乙酯提取物，在無水Na2SO4上干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)品以棕色固體形式獲得，并由60%乙酸/水重結(jié)晶。化合物（2b）（340 mg，58%，純度92%，HPLC方法B）。

步驟3：3'-氨基-2'-羥基聯(lián)苯-3-羧酸（BPCA）的合成：將5'-氯-2'-羥-3'-硝基聯(lián)苯-3-羧酸（化合物2b）（5.0 g）溶解在MeOH（300 mL）和Et3N（4.75 mL）的混合物中。將Pd/C（0.5 g）添加到溶液中，并在室溫和10 bar壓力下將混合物氫化21 h。然后通過過濾去除催化劑，將濾液濃縮至干燥，將殘留物溶解在水中（40 mL）。通過滴加0.5 M HCl將pH調(diào)節(jié)至5.5，并在室溫下將所得懸浮液攪拌30分鐘。過濾懸浮液，用水（2×10 mL）洗滌收集的固體，并在50°C/50 mbar下干燥得到3'-氨基-2'-羥基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-甲酸。BPCA（3.4克；86.7%；HPLC純度97.9%）。

圖3 3'-氨基-2'-羥基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-甲酸的合成路線[2]。

步驟1：在惰性氣氛下攪拌將Na2CO3（424 mg，4 mmol）、Pd（OAc）2（22.4 mg，5 mol%）、PEG 2000（7 g）和水（6 mL）的混合物加熱至50°C。隨后，將2-溴-4-氯-6-硝基苯酚（化合物lb，508 mg，2 mmol）和3-羧苯基硼酸（化合物3）（494 mg，3 mmol）添加到溶液中，并且在惰性氣氛下在50℃加熱混合物。3.5小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水（50 mL）稀釋，用5%水溶液處理。HCl調(diào)節(jié)至pH=2，并用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取。用水和鹽水（50 mL）洗滌合并的乙酸乙酯提取物，在無水Na2SO4上干燥并在真空中濃縮。粗產(chǎn)品以棕色固體形式獲得，并由60%乙酸/水重結(jié)晶?；衔铮?b）（340 mg，58%，純度92%，HPLC方法B）。

步驟2：將5'-氯-2'-羥-3'-硝基聯(lián)苯-3-羧酸（化合物2b）（5.0 g）溶解在MeOH（300 mL）和Et3N（4.75 mL）的混合物中。將Pd/C（0.5 g）添加到溶液中，并在室溫和10 bar壓力下將混合物氫化21 h。然后通過過濾去除催化劑，將濾液濃縮至干燥，將殘留物溶解在水中（40 mL）。通過滴加0.5 M HCl將pH調(diào)節(jié)至5.5，并在室溫下將所得懸浮液攪拌30分鐘。過濾懸浮液，用水（2×10 mL）洗滌收集的固體，并在50°C/50 mbar下干燥得到3'-氨基-2'-羥基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-甲酸。BPCA（3.4克；86.7%；HPLC純度97.9%）。

應(yīng)用

3'-氨基-2'-羥基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-甲酸常被用于合成醫(yī)藥和農(nóng)藥的重要原料或中間體,在心血管類藥物的合成上發(fā)揮著重要作用[3-4]。因此,研究3'-氨基-2'-羥基-[1,1'-聯(lián)苯]-3-甲酸及其衍生物在藥物合成中的應(yīng)用將具有重要的參考價值和實(shí)際意義[5]。

參考文獻(xiàn)

[1] V.R.M. Moturu, S.K. Tiwari, S.K. Nadakudity, B. Samala, C. Rajesh, K.S. Chary, M. Sivakumaran, An improved process for the preparation of eltrombopag olamine and its intermediates, Aurobindo Pharma Ltd., India . 2019, p. 39pp.; Chemical Indexing Equivalent to 172:46845 (WO).

[2] E.A. Veretennikov, S.A. Egorov, V.G. Tsypin, Crystalline form of monoethanolamine 3'-[(2Z)-2-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid, OOO "29 Fevralya", Russia . 2022, p. 16pp.

[3] H. Wang, G. Jiang, Z. Huo, Y. Zhang, J. Zhang, Preparation of eltrombopag, Tianjin Lisheng Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2022, p. 9pp.

[4] H. Yao, J. Luo, Preparation method of eltrombopag with stable properties by diazo coupling and condensation cyclization, Hangzhou Huangsen Biotechnology Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 28pp.

[5] Z. Zhang, Z. Chen, L. Pan, S. Song, L. Huang, Synthesis of Eltrombopag by utilizing microchannel reactor, Shanghai Pharma Group Changzhou Kony Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2021, p. 11pp.