背景及概述^[1][2]

長(zhǎng)春西汀(Vinpocetine，1)又名阿撲長(zhǎng)春胺酸乙酯，是從夾竹桃科小曼長(zhǎng)春花種提取的吲哚生物堿長(zhǎng)春胺(vincamine)經(jīng)結(jié)構(gòu)改造所得衍生物。由于長(zhǎng)春西汀在臨床上治療腦血管疾病有較好的療效，且具有獨(dú)特的藥理作用，近年來引起國(guó)內(nèi)外有關(guān)專家的重視，并對(duì)其合成路線，制備工藝進(jìn)行了廣發(fā)的研究。目前，長(zhǎng)春西汀的制備方法有兩種，一是用化學(xué)方法進(jìn)行全合成，二是從含長(zhǎng)春胺的植物中提取長(zhǎng)春胺為原料進(jìn)行半合成。在長(zhǎng)春西汀化學(xué)的合成中，構(gòu)建第5個(gè)環(huán)居于關(guān)鍵地位，文獻(xiàn)報(bào)道方法較多，例如Oppoleor醛法、三甲基氯硅烷法等。由于這些方法合成步驟長(zhǎng)，總收率不高，至今還無(wú)法實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)長(zhǎng)春西汀多采用半合成路線，半合成所用原料長(zhǎng)春胺在植物夾竹桃科小曼長(zhǎng)春花中，而這些草本植物的生長(zhǎng)受地理?xiàng)l件限制因素多，因此成活數(shù)量少，生產(chǎn)緩慢，并且成藥周期長(zhǎng)，所以不便大批量獲取，因而無(wú)法滿足廣大普通患者的使用需求。

長(zhǎng)春西汀

應(yīng)用^[3]

長(zhǎng)春西汀常用于腦動(dòng)脈硬化癥、腦缺血性和出血性中風(fēng)后遺癥、短暫性腦缺血發(fā)作等腦循環(huán)障礙性疾病，也用于治療由腦循環(huán)障礙所誘發(fā)的癥狀，如失語(yǔ)癥、運(yùn)用不能、記憶力差、認(rèn)知功能障礙、眩暈、頭痛和其它腦前庭問題等，是廣泛用于缺血性腦血管疾病治療和預(yù)防的一線藥物。

制備^[2]

1]原料粉末狀它勃寧，溶于10倍甲醇中，加0.1倍量的鈀炭(10％)，50～60℃加氫，壓力3MP，轉(zhuǎn)速800rpm，3～4h，薄層檢測(cè)無(wú)原料點(diǎn)，反應(yīng)液除去催化劑，甲醇液用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮至1/2放置8h左右，至結(jié)晶完全，過濾，室溫干燥，得白色異形長(zhǎng)春胺粗品，用10倍量體積石油醚重結(jié)晶，濃縮至1/3體積，放置結(jié)晶，抽濾，干燥得粗品異形長(zhǎng)春胺(長(zhǎng)春蔓弗明)，用于下一步合成；

2]將異形長(zhǎng)春胺50g，溶于2000ml的無(wú)水苯，再加80.5克98％的間氯過氧化苯甲酸，室溫(26℃)攪拌反應(yīng)7h，至薄層檢測(cè)原料點(diǎn)消失，苯層減壓濃縮至干，加750ml90％的乙酸水溶液，再加入60克99％的三苯基膦，繼續(xù)室溫(26℃)攪拌72小時(shí)，反應(yīng)液用氨水調(diào)至PH9，冷卻，用2000ml二氯甲烷分3次萃取完全，棄去水層，二氯甲烷層用水洗至中性，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮至1/3體積，放置析晶8小時(shí)左右，抽濾，固體用甲醇洗滌1次，成白色長(zhǎng)春胺，濾液加甲醇析晶，固體干燥后用10倍體積正己烷加熱回流30min，抽濾，不溶物為長(zhǎng)春胺，合并兩種長(zhǎng)春胺作為下一步反應(yīng)原料。濾液濃縮至1/3體積，放置結(jié)晶，出白色晶體，為三苯基磷，可連續(xù)套用，含量98％以上；

3]長(zhǎng)春胺10g，加200ml無(wú)水甲醇，加10克氫氧化鉀，加熱回流2h左右，至薄層檢測(cè)無(wú)長(zhǎng)春胺。用濃硫酸調(diào)至PH 5，濃縮反應(yīng)液至干，加水洗滌至中性，抽濾干燥，為長(zhǎng)春胺酸，用于下一步合成；

4]長(zhǎng)春胺酸20g，加500ml無(wú)水乙醇，加60g陽(yáng)離子樹脂，等溫度升至100℃時(shí)，滴加80克含量98％的濃硫酸，回流反應(yīng)12h，至薄層檢測(cè)無(wú)長(zhǎng)春胺酸。反應(yīng)液冷卻，用氨水調(diào)至PH 9，再用500ml二氯甲烷萃取三次，二氯甲烷層水洗至中性，濃縮至1/3體積，放置結(jié)晶，約8h左右，抽濾，固體用甲醇洗滌1次，得含量99％長(zhǎng)春西汀。

主要參考資料

[1] 王春富, & 湯新強(qiáng). (2009). 長(zhǎng)春西汀的臨床應(yīng)用進(jìn)展. 大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào), 31(003), 364-368.

[2] 許焱, & 田軍. (2012). 長(zhǎng)春西汀的藥理作用與臨床應(yīng)用. 中西醫(yī)結(jié)合研究, 04(001), 38-39.

[3] 任騫, & 張杰. (2013). 長(zhǎng)春西汀藥理作用機(jī)制研究進(jìn)展. 中草藥(11), 1517-1520.