【藥品名稱】
通用名:鹽酸多柔比星脂質體注射液
英文名:Doxorubicin Hydrochloride Liposome Injection
【成份】
本品主要成分及其化學名稱為﹔鹽酸多柔比星，(1S,3S)-3-乙醇酰-1,2,3,4,6,11-六氧-3,5,12- 三羥基-10-甲氧基-6,13-二氧并四苯-1-基-3-氨基-2,3,6-三去氧-a-L-來蘇吡喃糖苷。
其結構式為:
分子式:Cz;HzgNOHC1
分子量:579.99
CAS No.: 25316-40-9
【性狀】
本品是一種脂質體制劑,系將鹽酸多柔比星通過與甲氧基聚乙二醇的表面結合包封于脂 質體中。這種工藝被稱作為空間穩(wěn)定或隱匿，可以保護脂質體免受單核巨噬細胞系統(MPS） 識別，從而延長其在血液循環(huán)中的時間。
本品為無菌、半透明的紅色混懸液，每瓶10 mL，含鹽酸多柔比星2mg mL，是用于單 劑量靜脈滴注給藥的濃縮液。本品的活性成分為鹽酸多柔比星，是從一種波塞鏈霉菌表灰變 種(strep tomyces peucetius var. caesis培養(yǎng)液中提取得到的蒽環(huán)類細胞毒性抗生素。
【適應癥】
本品可用于低CD4(<200 CD4淋巴細胞/mm3）及有廣泛皮膚粘膜內臟疾病的與艾滋病 相關的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）病人。
本品可用作一線全身化療藥物，或者用作治療病情有進展的AIDS-KS病人的二線化療 藥物，也可用于不能耐受下述兩種以上藥物聯合化療的病人∶長春新堿、博萊霉素和多柔 比星（或其他蒽環(huán)類抗生素）。
【規(guī)格】20mg/ml/支
【用法用量】
本品應為每2-3周靜脈內給藥20 mg/m2，給藥間隔不宜少于10天，因為不能排除藥物 蓄積和毒性增強的可能。病人應持續(xù)治療2-3個月以產生療效。為保持一定的療效，在需要 時繼續(xù)給藥。本品用250毫升5%葡萄糖注射液稀釋，靜脈滴注30分鐘以上。禁止大劑量 注射或給用未經稀釋的藥液。建議本品滴注管與5%葡萄糖滴注管相連接以進一步稀釋并最 大限度地減少血栓形成和外滲危險。 本品禁用于肌肉和皮下注射。
肝功能不全病人:對少數肝功能不全病人（膽紅素值達4 mg/dD給予20 mg/n本品， 血漿清除率和清除半衰期未見變化。然而在取得進一步的經驗之前，根據以往鹽酸多柔比星 的使用經驗，對于肝功能不全的病人本品的給藥量要減少。建議當膽紅素高于以下數值時考 慮減少用量﹔血清膽紅素1.2-3.0 mg/ dl，用常用量的1/2 ﹔大于3 mg/dl時用常用量的1/4。
腎功能不全病人∶由于多柔比星由肝臟代謝和經膽汁排泄，故使用本品時劑量不需作 調整。
脾切除病人∶目前尚無本品用于脾切除病人的經驗，故不推薦使用。
使用和操作注意以下事項:
禁止使用有沉淀物或其他雜質的器材。
根據推薦劑量和病人的體表面積確定本品的劑量。
用滅菌注射器吸取適量本品。
由于本品中未加防腐劑或抑菌劑，故必須嚴格遵守無菌操作。 在給藥前須取出所需量用250毫升5%葡萄糖注射液稀釋。 除5%葡萄糖注射液外的其他稀釋劑或任何抑菌劑都可能使本品產生沉淀。
建議將本品滴注管與5%葡萄糖靜脈滴注管相連通。
使用本品溶液時要謹慎，需戴手套。如果藥液與皮膚或粘膜發(fā)生接觸，應立即用肥皂水 清洗。本品的運送和處理的方法與其他抗癌藥物相同。
配伍禁忌∶不得與其他藥物混合使用。
【不良反應】
對AIDS-KS病人的臨床開放和對照研究顯示，與本品相關的最常見的不良反應是骨髓 抑制，幾乎近一半病人發(fā)生。
對AIDS-KS病人的臨床開放和對照研究顯示，與本品相關的最常見的不良反應是骨髓 抑制，幾乎近一半病人發(fā)生。
白細胞減少是病人最常見的不良反應，也可見貧血和血小板減少。這些反應一般在治療 早期便可見，而且是暫時的。臨床試驗中很少因骨髓抑制而停藥。出現血液學毒性反應可能 需要減少用量或暫停及推遲治療。當中性粒細胞計數<1000/mm3，或血小板計數<5萬/mm3 時應暫停使用本品。當中性粒細胞計數<1000/mm3時，可同時使用G-CSF或GM-CSF 來維 持血液細胞數目。
在臨床研究中使用本品常見有臨床意義的實驗室檢查異常（≥5%）包括堿性磷酸酶增 加以及門冬酰胺轉移酶和膽紅素增加，這些反應被認為與基礎疾病有關而與本品無關。根據 報道，血紅蛋白和血小板減少的發(fā)生率較低(<5%)，白細胞減少導致的膿毒病更為少見 (<1%）。以上某些異常的產生可能與H感染有關，而非本品造成。 其他發(fā)生率較高（≥5%）的不良反應有:惡心，無力，脫發(fā)，發(fā)熱，腹瀉，與滴注有 關的急性反應和口腔炎等。
滴注反應主要有潮紅，氣短，面部水腫，頭痛，寒戰(zhàn)，背痛，胸部和喉部收窄感，低血 壓。在多數情況下，不良反應發(fā)生在個療程。采用某種對癥處理，暫停滴注或減緩滴注 速率后經過幾個小時即可消除這些反應。
據報道，連續(xù)滴注常規(guī)鹽酸多柔比星的病人可見口腔炎，接受本品的病人亦時有報道。 這并不影響病人完成治療，一般無需調整劑量，除非口腔炎影響病人的飲食能力，此時可延 長給藥間期或減量。
本品臨床研究中常發(fā)生呼吸系統不良反應（≥5%)，這可能與AIDS病人的機會性感染 有關。KS病人使用本品后可見機會性感染，在HIV引起的免疫缺陷病人中常見發(fā)生。在臨 床研究中，最常見的機會性感染是念珠菌病，巨細胞病毒感染，單純皰疹，卡氏肺囊蟲肺炎 及單純鳥分支桿菌感染。
其他不很常見的不良反應（<5%）有手掌-足底紅斑性感覺遲鈍，口腔念珠菌病，惡心， 嘔吐，體重下降，皮疹，口腔潰瘍，呼吸困難，腹痛，過敏反應包括過敏癥，血管擴張，頭暈，厭食，舌炎，便秘，感覺異常，視網膜炎和意識模糊。 手掌-足底紅斑性感覺遲鈍是一種有痛感的紅色斑癥。一般病人在治療6周或更多時間 后會出現這種反應。該反應似乎與劑量和用法有關，通過延長給藥間期1-2周或減量后得 以緩解。多數病人1-2周后便會消除，可使用皮質激素。這種反應在一些病人身上顯得嚴重 并使人十分衰弱，因而可能需要停藥。
用常規(guī)多柔比星制劑治療時充血性心衰的發(fā)生率高。雖然對10例接受本品累積用 量>460 mg/m'的AIDS-KS病人作心肌內膜活組織檢查時，9例并未顯示蒽環(huán)類藥物性心肌 病，但進一步的證實，使用本品發(fā)生心肌病變的風險與多柔比星相近。建議AIDS-KS病人 的用藥劑量為每2或3周20 mg/m。當累積劑量>400 mg/m時要注意心臟毒性，這要經過 20個療程，歷時約40-60周。
雖然至今尚見由于本品外滲而造成局部壞死的報道，但本品仍被認為是一種刺激性藥 物。動物研究顯示，鹽酸多柔比星以脂質體形式給藥減少了外滲傷害的可能。如果發(fā)生任何 外滲的跡象（如刺痛，紅斑）都應立即中止滴注，而從另一靜脈重新開始。用冰敷外滲部位 30分鐘有助于減輕局部反應。本品不可用于肌肉和皮下注射。 由于先前的放療而產生的皮膚不良反應在使用本品時偶見復發(fā)。
【禁忌癥】
本品禁用于對本品活性成份或其他成份過敏的病人。也不能用于孕婦和哺乳期婦女。對 于使用α干擾素進行局部或全身治療有效的AIDS-KS病人，禁用本品。
【注意事項】
心臟損害:所有接受本品治療的病人均須經常進行心電圖監(jiān)測。發(fā)生一過性心電圖改變 如T波平坦，S-T段壓低和心律失常等時不必立即中止本品治療。然而，QRS復合波減小 則是心臟毒性的重要指征。當出現這一改變時，應考慮采用檢測蒽環(huán)類藥物心臟損害最可靠 的方法進行檢查，如心肌內膜活檢。
與心電圖相比,考察和監(jiān)測心臟功能更為特異的方法是通過超聲心動描記術或多孔動脈 造影術（MUGA）測定左室射血分數。在使用本品前應常規(guī)采用這些方法檢測，在治療期 間應定期復查。當本品累積劑量超過450 mg/m時必須在每次用藥前考慮評定左室。 每當懷疑出現心臟病變時,如左室射血分數低于治療前和(或)低于預后相應值(<45%), 均應進行心肌內膜活檢,必須對繼續(xù)治療的益處與產生不可逆性心臟損害的危險進行認真評價。
由于心肌病變而產生的充血性心衰可能會突然發(fā)生，事先未見心電圖改變，亦可在停藥 后數周才出現。
在用蒽環(huán)類藥物治療期間，上述各種監(jiān)測心臟功能的評定試驗和方法應按以下次序使 用:心電圖監(jiān)測，左室射血分數，心肌內膜活檢。當測定結果顯示心臟損害與使用本品有關時，應認真權衡繼續(xù)治療的益處與心臟損傷的利害關系。
對于有心血管病史的病人，只有當利大于弊時才能接受本品治療。 心功能不全病人接受本品治療時要謹慎。 對已經用過其他蒽環(huán)類藥物的病人，應注意觀察。鹽酸多柔比星總劑量的確定亦應考慮 先前（或同時）使用的心臟毒性藥物，如其他蒽環(huán)類/蒽醒類藥物諸如氟尿喀啶。
骨髓抑制:許多使用本品治療的AIDS-KS病人均有艾滋病或許多合用藥物等引起的基 礎骨髓抑制。對于這類病人，骨髓抑制看來是劑量限制性不良反應。由于可能發(fā)生骨髓抑制。 故在用藥期間應經常檢查血細胞計數，至少在每次用藥前作檢查。 持續(xù)性骨髓抑制可導致重復感染和出血。
糖尿病人:應注意本品每瓶內含蔗糖，而且滴注時用5%葡萄糖注射液稀釋。
滴注有關的反應:見不良反應部分。
對駕車和操作機器的影響:雖然至今的研究 中本品并不影響駕駛能力， 但使用本品偶爾 免駕車和操作機器。 出現(<5%)頭暈和嗜睡。
所以有上述反應的病人應避 和墮胎作用。不能排除致畸作用。目前尚無 本品對大鼠有 有胚胎毒性，對家免有胚胎毒性和 齡婦女或其配偶在用本品治 治療期間及停孕婦使用本品的經驗。
因此本品禁用于孕婦。
本品前應停止性和有效性尚未確定。
[兒童用藥]關于18歲以下病人使用本品的安全 用者用關于的以上用人使用本品的更全性和有效性尚未確定。
[藥物相互作用] 但本品與其他 上酸多柔比星制劑一樣，會增強其他抗瘓 用時就注意。雖無正式的研究報告， 會加重環(huán) 碳酰肢導致的出血性膀胱炎，增強巰嘌呤 治療的毒性。已有報道合用鹽酸多柔比星 毒性藥物， 特別是骨髓毒 性藥物時需謹慎。 的肝細胞毒性。所以同時合用其他細
[藥物過量]
鹽酸多柔比星急性過量可加重粘膜炎， , 白細胞 田胞減少 >和血小板減少等毒性反應。嚴重骨髓 輸注血小板和粒細胞，對癥治 抑越著出現急性1藥過量的治療措施為住院、抗生素療 療粘膜炎。
[藥理毒理]
多柔比星抗腫瘤的確切機理尚不清楚。 -般認為它具有抑制 DNA、RNA和蛋白合成的 嵌DNA雙螺旋的相鄰堿基對之間，從而抑制 細胞毒作用。
這是由于這種蒽環(huán)類抗生素能嵌 其解鏈后再復制。用本品對動物進行多劑量給藥的研究中所顯示的毒性與人體長期滴注鹽酸多柔比星的 結果相近。本品是將鹽酸多柔比星包封并隱匿于脂質體中,因而其毒性反應的程度有所不同。
心臟毒性∶兔的研究表明，合用本品的心臟毒性低于使用一般鹽酸多柔比星制劑。
皮膚毒性:在大鼠和狗進行的重復給藥試驗中，用相當于臨床應用的劑量可見嚴重的 皮膚炎癥和潰瘍形成。在狗的研究中，降低給藥劑量或者延長給藥間隔可減少這些損傷的發(fā) 生率和減輕嚴重程度。在長期靜脈滴注用藥的病人中也可見近似的皮膚損害，如手掌-足底 紅斑性感覺遲鈍。
過敏反應:在狗的重復給藥毒理研究中，給予脂質體（安慰劑）可見以下急性反應∶ 低血壓、粘膜蒼白、流涎、嘔吐和活動過多而后活動減少及嗜睡。狗使用本品和多柔比星可 見相似但不很嚴重的反應，預給抗組胺藥可以減輕低血壓反應。然而這一反應并無生命危險， 狗在停藥后可迅速恢復正常。
局部毒性∶皮下耐受性試驗顯示本品與鹽酸多柔比星相比，在發(fā)生藥液外滲下所產生 的局部刺激或損害較輕。
致突變性和致癌性∶雖然本品尚未進行該方面研究，但本品的藥理活性成份鹽酸多柔 比星具有致突變作用和致癌作用。脂質體（安慰劑）無致突變作用和致癌作用。 生殖毒性∶小鼠給予本品單劑量（36 mgkg）導致輕至中度的卵巢或睪丸萎縮。大鼠 重復給藥(≥025mgkg天）會導致睪丸重量下降和精子減少。狗重復給藥(1 mg/kg天〉 后觀察到曲細精管彌散性變性和精子顯著減少。
【藥代動力學】
本品是一種長循環(huán)周期的鹽酸多柔比星脂質體，它在卡波氏肉瘤中的濃度比正常皮膚 高。脂質體表面含有親水聚合物甲氧基聚乙二醇（MPEG)。這些線性排列的MPEG基團從 脂質體表面擴散形成一層保護膜，后者可減少脂類雙分子層與血漿組分之間的相互作用。
【貯藏】
未開封的藥瓶應保存在2-8°C環(huán)境下，避免冷凍。
本品用5%葡萄糖注射液稀釋后供靜脈滴注的藥液應立即使用稀釋液不立即使用時應保存 在2-8°C環(huán)境下，不超過24小時。
【有效期】20個月