【概述】

鹽酸多柔比星(doxorubicin,Dox)為蒽環(huán)類抗腫瘤藥物,因其抗瘤譜廣,對乏氧細胞有效,又為放射增敏劑,故在腫瘤治療中占有重要地位。臨床可用于乳腺癌、肺癌、淋巴癌、卵巢癌等多種癌癥。臨床上一般使用其鹽酸鹽,為桔紅色結(jié)晶,易溶于水、甲醇和乙醇,不溶于乙醚、丙酮、氯仿和苯。酸性水溶液為橙黃色,中性時為橙紅色,堿性時(pH> 9)為藍紫色。Dox口服吸收不良,臨床上一般靜脈注射給藥或者動脈給藥。靜注后迅速從血中消失,廣泛分布于心、腎、肝、脾、肺組織中,但不能透過血腦屏障。藥物通過主動轉(zhuǎn)運進入細胞,細胞對藥物主動轉(zhuǎn)運的抑制是導致耐藥性的主要機制。 【理化性質(zhì)】 鹽酸多柔比星為桔紅色結(jié)晶,易溶于水、甲醇和乙醇不溶于乙醚、丙酮、氯仿和苯。酸性水溶液為橙黃色,中性時為橙紅色,堿性時（pH>9）為藍紫色。

圖1為鹽酸多柔比星

【鑒別】

（1）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

（2）取本品，加甲醇制成每1ml中約含20μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄Ⅳ A）測定，在233nm、252nm、288nm、478nm、495nm與530nm的波長處有吸收。

（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》1015圖）一致。

（4）取本品10mg，加硝酸0.5ml使溶解，加水0.5ml，火焰灼燒2分鐘，放冷，滴加硝酸銀試液，即生成白色凝乳狀沉淀。

【作用機制】

鹽酸多柔比星通過嵌入和抑制高分子生物合成與DNA相互作用，抑制DNA解超螺旋的拓撲異構(gòu)酶Ⅱ。鹽酸多柔比星阻止DNA雙螺旋的閉合，從而破壞了DNA鏈的復制。通過嵌入的方式，多柔比星也能作用于有轉(zhuǎn)錄活性的染色質(zhì)，導致組蛋白的改變。結(jié)果表明，DNA損傷應答、表觀基因組及轉(zhuǎn)錄組在多柔比星所作用的細胞中不受控制。

【不同類型】

1.靜脈注射給藥制劑 靜脈注射給藥制劑是將抗腫瘤藥物包被成脂質(zhì)體、納米粒、膠束、微乳等納米給藥制劑,可以通過被動靶向或主動靶向?qū)⒖鼓[瘤藥物濃集于靶器官甚至靶細胞,從而提高局部給藥濃度,減小抗腫瘤藥物的不良反應。

（1）脂質(zhì)體 脂質(zhì)體是一種由排列有序的脂質(zhì)雙分子組成的多層微囊,具有類似生物膜雙分子層的近晶型液晶結(jié)構(gòu)。20世紀70年代末脂質(zhì)體開始用作蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的有效載體。在腫瘤生長部位因毛細血管的通透性增加,使脂質(zhì)體Dox聚集量增加,并由于Dox的緩釋,直接作用于腫瘤部位,增加了治療效果,而正常組織其毛細血管完整,大部分的脂質(zhì)體不能滲透。脂質(zhì)體包裹的Dox可明顯地降低心臟毒性和皮膚毒性,試驗動物的存活率比游離藥物對照組高。目前,聚乙二醇修飾的長循環(huán)脂質(zhì)體Dox(商品名Doxil)被FDA批準在歐美和日本上市用于治療艾滋病相關(guān)Kaposi肉瘤,常規(guī)脂質(zhì)體Dox(商品名Myocet)也于2002年在歐洲被批準作為一線用藥上市銷售。

（2）納米粒 用Dox的聚丙烯酸酯納米粒靜脈給予肝癌患者,藥物在血漿中的平均滯留時間延長且總的清除速率下降。Dox的聚烷基氰基丙烯酸酯納米粒靜脈注射給予小鼠后減小了藥物的心臟毒性,同時體外對多藥耐藥細胞提高了細胞毒作用。將此納米粒用聚山梨醇酯-80包衣后可顯著增加Dox在腦組織中的分布。但是,這些粒子有急性腎毒性,且藥物對于人工膜的滲透性較游離藥物下降。 制備的磁性Dox納米粒,主要由明膠和四氧化三鐵組成,平均粒徑200 nm左右[14]。實驗表明該微球在交變磁場中使介質(zhì)升溫,升溫速度與平穩(wěn)時的溫度和微球的量及磁場強度成正比。將磁性納米粒注射于移植腹水型肝癌的NIH小鼠瘤體中,在體外施加交流磁場使納米粒感應發(fā)熱,研究化療和熱療聯(lián)合作用的抑瘤效果,結(jié)果表明磁性納米粒在磁場作用下對移植瘤有顯著的抑瘤作用,抑瘤率高于游離藥物組。

（3）聚合物膠束 用苯乙烯和馬來酸共聚物(SMA)制備Dox膠束,該膠束主要通過苯乙烯和Dox相互作用形成。SMA和白蛋白具有非特異性親和作用,也增加了EPR效應。膠束的載藥量可達到40%,平均質(zhì)量可達到34 kDa。分子膠束和游離藥物相比,體外對于SW480人結(jié)腸癌細胞毒性下降36%～70%。 制備結(jié)合葉酸分子的Dox高分子膠束,系先將葉酸(FOL)和PEG相連后再接在PLGA(平均分子量8 000)上得到PLGA-PEG-FOL,將Dox接在PEG-PLGA上得到Dox-PLGA-PEG。將這兩種聚合物與Dox游離堿混合溶于丙酮再分散在水中,透析除去丙酮和游離Dox即得膠束。體外細胞實驗證明結(jié)合葉酸的Dox膠束較未結(jié)合的膠束被葉酸受體過多表達的KB細胞攝取更多。體內(nèi)靜脈給予荷瘤裸鼠后,含葉酸膠束組較普通膠束組和游離藥物組對腫瘤生長抑制作用更顯著,組織分布實驗也證明含葉酸膠束提高了腫瘤組織中藥物含量。主要是由于腫瘤組織血管通透性高,以及腫瘤細胞葉酸過度表達,使得膠束在腫瘤局部的作用時間和濃度增加。

2.局部給藥制劑 局部給藥制劑主要包括微球和埋植劑兩大類,前者可以局部注射給藥,并且可以通過血管內(nèi)注射給藥達到栓塞的目的,但制備工藝較復雜;后者通常需要手術(shù)埋植,給藥不如前者方便,但制備工藝較簡單。

（1）微球 微球是將藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中,形成的微小球狀骨架物,直徑從幾微米到數(shù)百微米不等。將抗腫瘤藥物包被成微球可以通過在瘤旁、瘤內(nèi)或者栓塞給藥將藥物濃集于局部,可提高腫瘤局部的血藥濃度降低全身的不良反應。并能控緩釋藥物,延長藥物在局部的作用時間,增加EPR效應。 磺丙基葡聚糖是一種生物可降解材料,由于葡聚糖在臨床上作為血管擴張劑已應用多年,因此具有很好的生物相容性和安全性。用離子交換的方法可制備得到載Dox的磺丙基葡聚糖微球。且在所有種類的微球中用該方法制備的微球載藥量最高,而用化學交聯(lián)或物理包被的方法制備得到的微球載藥量則相對較低。因為離子交換微球具有帶電的功能基團,和相反電荷的離子具有很高的親合性,而Dox正是一種離子藥物。微球的制備方法也較簡單,即將市售的磺丙基葡聚糖微球用去離子水洗滌多次,再加入到用去離子水溶解的Dox溶液中,載藥過程達到平衡后用去離子水洗滌微球冷凍干燥即得。

（2）埋植劑 埋植劑是由藥物與賦形劑或不加賦形劑經(jīng)熔融壓制或模制而成的一種供腔道或皮下植入用的無菌控制釋藥制劑。根據(jù)材料的性質(zhì),目前研究的Dox埋植劑可分為親水性的水凝膠埋植劑和疏水性的PLGA埋植小棒。

1）PLGA埋植小棒 在腫瘤化療時,在腫瘤局部維持有效的藥物治療濃度是比較困難的。間歇靜脈注射給藥的缺點是血漿藥物濃度周期性變化。血漿濃度高時可導致毒性反應甚至患者死亡,而低濃度時不能發(fā)揮治療作用,有時可使藥物產(chǎn)生耐藥性。用PLGA作為基質(zhì)材料制備了兩種埋植小棒即緩釋小棒(Sustained Millirods)和雙相釋放小棒(Dual-Release)。雙相釋放小棒主要是在緩釋小棒的基礎上加了一層突釋層,使小棒先快速釋放藥物再緩慢釋放藥物,即具有明顯的突釋效應。雙相釋放小棒可較快在局部達到有效的藥物治療濃度。同時他們還證明Dox在射頻消融的組織中較正常組織更易在局部滲透或和滯留。

2）水凝膠 水凝膠或稱含水凝膠,是一種在水中溶脹但在水中并不溶解的親水聚合物。用明膠為載體材料制備了生物可降解凝膠,凝膠中載入Dox和順鉑兩種藥物,用于瘤旁或瘤內(nèi)植入給藥治療手術(shù)后可能殘留的彌散性腫瘤。

【應用】　

鹽酸多柔比星屬于非周期特異性抗腫瘤藥物，抗瘤譜較廣，臨床可用于乳腺癌、肺癌、淋巴癌、卵巢癌等多種癌癥。作為二線抗腫瘤藥物，首選藥物耐藥時即可使用多柔比星進行治療。

【主要參考資料】

[1]吳誠. 鹽酸多柔比星長效注射微球的研究[D].中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院,2007.

[2]吳誠,靳浩,梅興國.鹽酸多柔比星制劑研究進展[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2007(05):658-661.

[3]袁榕. 鹽酸多柔比星誘導犬乳腺腫瘤CHMp、CHMm細胞凋亡[D].華南農(nóng)業(yè)大學,2016.