吡美莫司 (商品名:愛寧達) 是子囊霉素大環(huán)內酰胺衍生物, 屬于新型的局部非甾體免疫抑制劑, 其通過抑制鈣調神經磷酸酶 (calcineurin) 的活性, 進而抑制T細胞活性和各種細胞因子的產生。與外用糖皮質激素相比, 療效更好, 無皮膚萎縮的不良反應。與同類的他克莫司相比, 親脂性高, 與皮膚有更強的親和力。目前吡美莫司乳膏 (1%) 已用于濕疹、皮炎、白癜風、脂溢性皮炎等多種免疫性、炎癥性皮膚病, 臨床證據顯示具有良好的效果。

1 作用機制

吡美莫司的作用靶細胞主要是T淋巴細胞。吡美莫司首先與胞內FK結合蛋白 (FK binding protein-12) 結合形成復合物 (drug-immunophilin complex) , 該復合物可抑制鈣調磷酸酶 (protein phosphatase calcineurin) 的活化, 使神經鈣蛋白去磷酸化受阻, 從而阻斷活化T細胞核因子 (nuclear factor of activated T cells, NF-ATc) 去磷酸化及其細胞核轉位, 干擾基因轉錄的主要核因子NF-AT的組裝, 最終抑制白介素2 (IL-2) 、白介素2受體、 (IL-2R) 、干擾素γ (IFN-γ) 等炎癥因子的基因轉錄, 這樣在細胞發(fā)育早期抑制T淋巴細胞的活性, 抑制了機體的細胞免疫。高濃度的吡美莫司還可抑制T淋巴細胞增殖甚至抑制外源性IL-2對T淋巴細胞的活化作用[1-2]。此外, 吡美莫司還可抑制前炎癥介質肥大細胞釋放, 如組胺、5-羥色胺、β-氨基己糖苷酯酶等, 從而發(fā)揮非T細胞介導的抗炎作用[3]。吡美莫司可以上調角質形成細胞的防御表達如誘導轉化生長因子 (TGF-β) 表達, 從而在特應性皮炎及脂溢性皮炎等皮膚病的治療中起到維持和改善表皮屏障功能作用[4]。吡美莫司尚具有負向調節(jié)Toll樣受體 (toll-like receptor, TLR) 信號通路的作用, 體外實驗顯示吡美莫司能促進人類角質細胞中抗微生物肽的表達[5]。與糖皮質激素的多靶向作用不同, 吡美莫司不會影響成纖維細胞、內皮細胞以及膠原蛋合成, 所以不會導致皮膚萎縮和毛細血管擴張。

2 藥代動力學

吡美莫司藥代動力學具有2個特點:高親脂性 (分布系數值:吡美莫司為6.99, 他克莫司6.09, 糖皮質激素4.34~5.6) 和大分子量 (吡美莫司810u, 他克莫司822u, 糖皮質激素<500u) 。體外與皮膚蛋白結合力研究顯示, 吡美莫司結合力約高于他克莫司3倍。由于大分子量, 吡美莫司穿入、滲透完整皮膚受到限制, 因此藥物絕大部分通過角質層蓄積在表皮和真皮之間, 進一步滲透進入血液循環(huán)導致系統(tǒng)性吸收的藥量極少。外用1%吡美莫司乳膏封包治療中等至嚴重程度特應性皮炎, 晚上封包用藥連續(xù)9d, 84%患者血藥濃度低于0.5ng/m L, 另外一項研究顯示:長期外用吡美莫司非封包用藥, 2次/d治療中等至嚴重特應性皮炎, 6~12個月。測定血藥濃度范圍為0.1~1.94ng/m L, 未發(fā)現有藥物蓄積。檢測曲線下面積 (AUC) :封包治療最高值為AUC 0~24h 41.4 ng.h/m L, 略高于非封包治療AUC 0~24h 37.6ng.h/m L, 但無統(tǒng)計學差異。AUC均值吡美莫司低于他克莫司[6-7]。毒理學、藥代動力學研究顯示:外用吡美莫司超過30倍推薦人體用量, 長期大面積使用可造成淋巴組織增生性改變[8]。

3 不良反應和安全性

吡美莫司最常見的不良反應是局部用藥反應, 但僅在早期有暫時的輕度刺激, 如燒灼感、紅斑及瘙癢等, 局部不良反應持續(xù)24~72h, 被迫中止治療占極少數 (3~4%) 。造成燒灼感或刺激的原因是吡美莫司使傳入神經末梢釋放P物質和降鈣素基因相關肽 (calcitonin gene-related peptide) , 這些神經肽進而與肥大細胞受體結合引發(fā)反應。個別報道外用1%吡美莫司乳膏治療面部脂溢性皮炎和特應性皮炎, 誘發(fā)酒渣樣皮炎, 發(fā)病機理包括毛囊蠕形螨生長過度以及藥物具有血管作用的性質。消除并發(fā)癥方法為:停止用藥, 米諾環(huán)素50mg, 2次/d, 服用1周[4]。

德國一項研究表明[8], 外用吡美莫司軟膏治療特應性皮炎 (atopic dermatitis, AD) 5年, 未發(fā)生長期外用糖皮質激素所致如皮膚萎縮、毛細血管擴張、酒渣鼻等類似的不良反應。吡美莫司具有T淋巴細胞選擇性作用, 與糖皮質激素多重靶向作用比較, 前者不影響成纖維細胞和內皮細胞, 所以不會發(fā)生皮膚萎縮及毛細血管擴張。吡美莫司與對照組比較發(fā)生細菌性皮膚感染沒有明顯差異, 預防接種 (風疹、麻疹、白喉、破傷風) 的特應性皮炎患兒 (23個月內) 接受吡美莫司長期治療, 在1年內抗體效價及免疫反應的檢測顯示血清陽性患兒 (84%~94%) 與未經吡美莫司治療者在相同范圍, 說明藥物不會干擾先前接種誘導的T細胞和B細胞的免疫反應。外用吡美莫司沒有光毒性及光過敏反應的報道[8]。目前尚無吡美莫司能增加皮膚癌風險的證據, 也沒有觀察到與藥物相關的惡性腫瘤[9]。外用吡美莫司聯合模擬日光照射 (Simulated solar radiation) 或聯合UVA照射無毛豚鼠, 結果顯示:吡美莫司不會增加損傷DNA的形成, 不會促進光致癌作用[10]。外用吡美莫司具有大分子量、高親脂性、以及不飽和狀態(tài)與表皮蛋白結合的潛力使其透皮吸收進入血循環(huán)的藥物濃度持續(xù)較低, 不會發(fā)生全身免疫抑制[11-12]。

4 臨床應用

美國FDA批準使用1%吡美莫司乳膏的適應癥為2歲以上無免疫抑制的輕度至中度AD, 濕疹患者, 可作為二線藥物, 短期和非持續(xù)治療[2]。德國特應性皮炎治療指南指出:當不適合外用激素或預期長期治療過程可能導致不可避免的副作用時, 可以外用鈣調磷酸酶抑制劑 (包括他克莫司、吡美莫司) , 對于敏感區(qū)域 (如面部, 曲側間擦部位、頭皮) 可作為為一線藥物, 優(yōu)于糖皮質激素, 且吡美莫司耐受性較佳[8]。

4.1 特應性皮炎

1%吡美莫司乳膏, 2次/d, 6個月至3年外用 (6個月總量控制在60g) 于輕度至中度兒童病人安全、有效, 類同于激素治療效果。局部1支藥膏 (15g) 皮疹即可改善[13]。特別對敏感部位 (如面部、頸、間擦部位) AD兒童不適合外用激素的區(qū)域, 持續(xù)26周顯示出良好的耐受性, 安全有效[14]。吡美莫可有效防止AD復發(fā), 2次/d, 復發(fā)率為9.9%, 1次/d, 復發(fā)率為14.7%, 療效持續(xù)16周。AD為慢性復發(fā)性疾病, 建議急性AD可2次/d用藥, 隨后1次/d用藥預防復發(fā)。也可長期間斷用藥[15]。該藥與外用激素 (氟體卡松) 聯合用藥可以作為替代方法治療重度AD。與單用激素比較, 聯合用藥明顯改善面部皮疹并延長了AD的緩解期[16]。

4.2 脂溢性皮炎

吡美莫司治療中度、重度脂溢性皮炎2周, 85%病人皮損完全消除, 在治療第9天即已出現紅斑、鱗屑及瘙癢明顯改善, 同時對伴隨的色素減退有改善作用[5]。個例報道外用激素 (氫化可的松) 和酮康唑療效不佳的脂溢性皮炎, 外用吡美莫司6~14周皮疹消除或明顯改善。使用該藥治療復發(fā)率與外用激素比較明顯減少, 復發(fā)者再次以吡美莫司治療仍可達到短期治愈, 長期緩解的效果。吡美莫司尚可與抗真菌藥物和糖皮質激素交替使用, 能減少相關副作用的發(fā)生。1%吡美莫司乳膏和0.03%他克莫司乳膏比較, 前者配方較佳, 局部耐受性較好, 更適合兒童及面部使用[17]。

4.3 白癜風

1%吡美莫司乳膏與窄譜中波紫外線聯合治療面部白癜風, 復色效果優(yōu)于外用氯倍他索軟膏[18]。吡美莫司聯合激發(fā)二聚體激光 (excited dimer excimer laser) 治療兒童白癜風患者, 療效優(yōu)于單用激光[19]。吡美莫司外用治療白癜風約2個月見效, 廣泛復色約需6個月, 封包療法可提高療效, 但他克莫司療效優(yōu)于吡美莫司[20]。

4.4 酒渣鼻

吡美莫司可有效治療激素誘發(fā)的酒渣鼻 (steroid-induced rosacea) [21], 但治療丘疹膿皰型酒渣鼻療效不如甲硝唑乳膏[22]。

4.5 口腔扁平苔蘚

口腔扁平苔蘚發(fā)病機理為自身反應性細胞毒性CD8+T細胞誘導基底層角質形成細胞凋亡所致。使用吡美莫司可以避免其他藥物長期使用的副作用。封包 (用紗布墊) 治療口腔糜爛型扁平苔蘚4~6周, 明顯改善癥狀和體征, 病人耐受性較好, 沒有明顯的副作用, 黏膜封包用藥以及潰瘍損害可增加藥物的吸收。檢測全血細胞計數 (CBC) 和血尿素氮 (BUN) 、血糖、電解質均在正常范圍表明無內臟損害[23]。

4.6 漿細胞性唇炎

漿細胞性唇炎是一種非特異性炎癥性疾病。病理表現為慢性細胞浸潤, 細胞成分幾乎為成熟的漿細胞, 彌漫分布于真皮上層。吡美莫司治療對激素治療抵抗或激素導致的萎縮性漿細胞性唇炎2~4周有效。他克莫司治療效果優(yōu)于吡美莫司, 但吡美莫司耐受性較好, 二者均可作為該病的一線治療[24]。

4.7 外陰皮膚病

外陰皮膚病特征為T淋巴細胞活性及增殖異常。激素治療至少3個月才能控制炎癥病程, 不可避免發(fā)生副作用。吡美莫司作為免疫抑制劑阻斷T淋巴細胞增生及其炎癥因子的釋放, 促進皮膚天然宿主防御。體外實驗顯示能增加角質形成細胞抗微生物肽的表達, 促進細胞殺菌力。臨床可作為有效的二線用藥用于肛周和生殖器萎縮性苔蘚、生殖器扁平苔蘚、外陰慢性單純性苔蘚及相關瘙癢性皮膚病。局部刺激限制了藥物的應用, 但吡美莫司耐受性優(yōu)于他克莫司, 原因是他克莫司軟膏配方中含蜂巢蠟膠 (propolis) 和蜂蠟 (beewax) , 容易引發(fā)局部刺激。因為生殖器萎縮性苔蘚和會陰扁平苔蘚均能增加鱗癌的風險, 長期用藥的安全性值得注意, 同時宜在病人要求下使用為宜[25]。

4.8 其他

除了上述常見的適應癥, 目前已報道用吡美莫司乳膏治療的皮膚病包括 

(1) 面部及曲側銀屑病 (inverse or flexural psoriasis) ; 

(2) 口周皮炎; 

(3) 慢性光化性皮炎、單純糠疹、瘢痕疙瘩性痤瘡、疥瘡結節(jié)、會陰慢性單純苔蘚、白塞氏病、線狀苔蘚、黏液水腫性苔蘚、面部肉芽腫、環(huán)狀肉芽腫, 遠心性環(huán)狀紅斑、毛發(fā)紅糠疹、壞疽性膿皮病、網狀紅斑性黏蛋白病, 持久性發(fā)疹性斑狀毛細血管擴張、皮膚淋巴細胞浸潤 (Jessner-Kanof Syndrome) 、移植物抗宿主病 (GVHD) 等[26];

(4) SCLE和SLE皮疹, 但對DLE治療反應欠佳[27-28]。

5 小結

吡美莫司對于治療AD有顯著突破, 可以減少或避免長期應用糖皮質激素的副作用。吡美莫司與糖皮質激素交替、聯合用藥常用于AD急性發(fā)作, 規(guī)則或間斷用藥則可減少AD復發(fā)。當治療敏感部位, 如面部、間擦部位, 特別是長期治療病情難以控制區(qū)域時, 吡美莫司應為考慮為首選治療。1%吡美莫司乳膏對于敏感部位或兒童可作為一線用藥, 優(yōu)于他克莫司及糖皮質激素。該藥尚可有效用于治療脂溢性皮炎、白癜風、激素皮炎、口周皮炎、曲側銀屑病、口腔扁平苔蘚, 生殖器扁平苔蘚, 萎縮性苔蘚, 皮膚紅斑狼瘡等疾病皮膚損害。豐富創(chuàng)新治療, 避免不適當使用, 對不同疾病選擇治療方案, 完善吡美莫司治療學理論實驗依據及作用機理, 是未來研究的方向。

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