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泛素化抑制劑(Ubiquitin)

泛素化是指泛素（一類低分子量的蛋白質(zhì)）分子在一系列特殊的酶作用下，將細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)分類，從中選出靶蛋白分子，并對靶蛋白進行特異性修飾的過程。這些特殊的酶包括泛素激活酶，結(jié)合酶、連結(jié)酶和降解酶等。泛素化在蛋白質(zhì)的定位、代謝、功能、調(diào)節(jié)和降解中都起著十分重要的作用。同時，它也參與了細胞周期、增殖、凋亡、分化、轉(zhuǎn)移、基因表達、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、信號傳遞、損傷修復(fù)、炎癥免疫等幾乎一切生命活動的調(diào)控。泛素化與腫瘤、心血管等疾病的發(fā)病密切相關(guān)。因此，作為近年來生物化學(xué)研究的一個重大成果，它已然成為研究、開發(fā)新藥物的新靶點。
蛋白質(zhì)泛素化修飾過程在人體免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)過程中也起到了關(guān)鍵性的作用。與磷酸化修飾過程一樣，泛素化修飾過程也是一種可逆的共價修飾過程，它能夠調(diào)節(jié)被修飾蛋白的穩(wěn)定性、功能活性狀態(tài)以及細胞內(nèi)定位等情況。因此，泛素化修飾作用也在人體免疫系統(tǒng)的發(fā)育以及免疫反應(yīng)的各個階段，比如免疫反應(yīng)的起始、發(fā)展和結(jié)束等過程中發(fā)揮了重要作用。最近的研究結(jié)果顯示，有好幾種泛素連接酶都參與了防止免疫系統(tǒng)攻擊自體組織的過程。這些泛素連接酶的功能失調(diào)都與自身免疫性疾病有關(guān)。
一個安全、有效的機體免疫系統(tǒng)應(yīng)該是能夠在有效的清除或限制各種入侵機體的病原微生物的同時又不會對自身組織發(fā)動攻擊。要達到這一目標就必須對免疫系統(tǒng)進行非常精細的調(diào)控。作為生物體內(nèi)非常重要的一種調(diào)控手段——泛素化修飾途徑，毫無疑問地也在免疫系統(tǒng)調(diào)控過程中起到了重要作用。早期對這一課題的研究主要都集中在NF-κB途徑上。最近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，泛素化修飾途徑能夠通過好幾條信號通路激活NF-κB途徑，它在NF-κB激活過程中起到了調(diào)控中樞的作用。NF-κB途徑在先天免疫和獲得性免疫中都起到了關(guān)鍵性作用，因此我們也開始逐漸認識到泛素化修飾途徑對于免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用。
泛素蛋白是一個由76個氨基酸殘基組成的非常保守的多肽，它能在E1、E2、E3酶等一系列酶促反應(yīng)催化下與細胞內(nèi)靶蛋白上的一個或多個賴氨酸殘基發(fā)生共價連接。泛素蛋白本身也含有7個賴氨酸殘基，因此它們之間也可以通過這些位點互相連接，形成多泛素蛋白鏈（polyubiquitin chain）。目前研究顯示，如果多泛素蛋白鏈與被修飾蛋白上的第48位賴氨酸殘基相連，會介導(dǎo)靶蛋白進入蛋白酶體而被降解；如果與被修飾蛋白上其它位點，比如第63位賴氨酸殘基相連，則靶蛋白可以發(fā)揮信號通路功能而不會被降解。此外，還有一些蛋白質(zhì)，比如組蛋白H2A和H2B等經(jīng)單泛素蛋白修飾后也可以發(fā)揮調(diào)控作用而不會被降解。
與磷酸化修飾途徑一樣，泛素化修飾途徑也是可逆的，即可以通過去泛素化酶（DUB）將泛素蛋白修飾物去除掉，這種可逆的修飾途徑就非常適合作為免疫系統(tǒng)的調(diào)控機制。靶蛋白經(jīng)泛素化途徑修飾之后，連接在靶蛋白上的泛素蛋白單體或多聚體可以被各種泛素蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域（UBD）所識別和結(jié)合。人類蛋白質(zhì)組中含有兩種E1酶、50種E2酶、600種E3酶、90種DUB酶和20種UBD，這說明泛素修飾途徑在細胞調(diào)控中起到了多么重要的作用。E3酶是泛素修飾途徑中決定底物特異性的關(guān)鍵酶，它可以分為兩大類，即含有HECT結(jié)構(gòu)域的E3酶和其它含有RING結(jié)構(gòu)域或RING樣結(jié)構(gòu)域（比如U-box或PHD結(jié)構(gòu)域）的E3酶。這兩種E3酶都在免疫調(diào)控過程中起到了關(guān)鍵性的作用。

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