鹽酸美金剛性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
鹽酸美金剛是由德國Merz公司研制的癡呆癥治療藥物，是一種新型、低中度親和力、電壓依賴、非競爭性Ｎ－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受體拮抗藥，可非競爭性阻滯NMDA受體，降低谷氨酸引起的NMDA受體過度興奮，防止細胞凋亡，改善記憶，是新一代改善認知功能的藥物。
2002年2月，歐洲專利藥品委員會（CPMP）批準其用于中、重度阿爾茨海默病患者的治療，同年8月在德國上市，2003年10月17日被美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療中、重度阿爾茨海默病患者。進一步的研究表明，鹽酸美金剛對輕、中度阿爾茨海默病患者也有效。
阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD），又稱老年性癡呆，是老年人的常見病之一，主要表現(xiàn)為記憶力減退及識別能力障礙等，是一種漸進性的神經(jīng)功能退行性變性疾病。目前，膽堿酯酶抑制劑( 多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏)和鹽酸美金剛被批準用于治療阿爾茨海默病。
鹽酸美金剛為白色結(jié)晶或粉末。分子量為215.81。
1.格氏法
1－溴－3，5－二甲基金剛烷與甲基鋰在超聲條件下反應(yīng)得到1－鋰－3，5－二甲基金剛烷。然后，將其與NH4Cl反應(yīng)得美金剛胺。最后，經(jīng)酸化成鹽，為鹽酸美金剛。
此法需要在無水無氧條件下進行，且需要超聲設(shè)備，操作條件比較苛刻，對操作者要求較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
圖1為鹽酸美金剛的合成路線
2.乙腈法
1，3－二甲基金剛烷在溴素作用下進行取代得到1－溴－3，5－二甲基金剛烷，再經(jīng)乙酰胺基化得到1－乙酰胺基－3，5－二甲基金剛烷。然后，在堿性條件下水解。最后，酸化成鹽，為鹽酸美金剛。
圖2為鹽酸美金剛的合成路線
3.尿素法
1，3－二甲基金剛烷經(jīng)溴化得到1－溴－3，5－二甲基金剛烷，此中間體與尿素發(fā)生取代反應(yīng)，得到N－3，5－二甲基金剛烷－1－基尿素，并經(jīng)乙二醇水解得美金剛胺，再酸化成鹽，為鹽酸美金剛。
這種方法的優(yōu)點在于原料尿素易得，所需試劑對環(huán)境毒害較小，尤其是1－溴－3，5－二甲基金剛烷的酰胺化和醇解反應(yīng)所得的中間產(chǎn)物無需分離，直接“一鍋法”反應(yīng)即可，簡化了實驗步驟。但是，在1－溴－3，5－二甲基金剛烷與尿素酰胺化反應(yīng)過程中，由于空間位阻較大，所以，當溴取代尿素中的氫時，反應(yīng)難度較大，從而導(dǎo)致反應(yīng)時間較長，反應(yīng)收率較低，產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)成本較高。同時，在醇解過程中，脲類化合物酰胺基團中的碳原子形成C+的活性較差，導(dǎo)致醇解效率降低，因而所需的反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)條件苛刻，最終使反應(yīng)的總收率僅達31%，不適合規(guī)?；a(chǎn)。
圖3為鹽酸美金剛的合成路線
4.氯代法
以無水AlCl3作為催化劑，1,3－二甲基金剛烷經(jīng)叔丁基氯氯化為1－氯－3,5－二甲基金剛烷，再進行乙酰胺基化得到1－乙酰胺基－3，5－二甲基金剛烷，然后水解為美金剛胺，再酸化成鹽，得到鹽酸美金剛。這種方法的總收率達到76.1%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。但是，此法需在無水條件下進行，且氯代過程中需不斷添加AlCl3。同時，由于叔丁基氯本身容易發(fā)生消去反應(yīng)，需要現(xiàn)場制備，不易操作，而氯代物1－氯－3，5－二甲基金剛烷自身活性又不高，導(dǎo)致反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較低。在整個反應(yīng)過程中，對反應(yīng)溫度要求比較嚴格，能耗較高。
圖4為鹽酸美金剛的合成路線
5.硝化法
以N－羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHPI）為催化劑，1，3－二甲基金剛烷經(jīng)硝化得到１－硝基－3，5－二甲基金剛烷。然后，經(jīng)Pd／C催化氫化還原為美金剛胺。最后，經(jīng)鹽酸酸化成鹽，得到鹽酸美金剛。
這種方法在硝化反應(yīng)中以NHPI為催化劑，反應(yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化率高，不需要使用溴素，對設(shè)備要求不高，同時避免了使用較大毒性的試劑，中間體不需純化，雜質(zhì)可在最后除去。但是，此法在催化氫化時存在較大的危險性，且還原時間較長（24h～72h）。
圖5為鹽酸美金剛的合成路線
6.甲酰胺法
1，3－二甲基金剛烷和甲酰胺進行酰胺化反應(yīng)得到1－甲酰胺基－3，5－二甲基金剛烷，再酸化成鹽，為鹽酸美金剛。此法在反應(yīng)過程中會產(chǎn)生大量NO2氣體，導(dǎo)致后處理過程中需用大量的堿進行中和。
圖6為鹽酸美金剛的合成路線
7.直接氨化法
1，3－二甲基金剛烷在溴素和乙腈的作用下，一步完成溴的取代反應(yīng)和Ritter反應(yīng)。中間產(chǎn)物不經(jīng)分離，直接醇解和水解為美金剛胺，再酸化成鹽，得到鹽酸美金剛。這種方法的原料利用率不高，且這種“一鍋法”使多步反應(yīng)在同一容器中進行，會產(chǎn)生較多的副產(chǎn)物，不易分離和控制。
圖7為鹽酸美金剛的合成路線
1.與石杉堿甲的聯(lián)合使用：
石杉堿甲是從傳統(tǒng)中藥蛇足石杉中提取的一種藥品，為可逆性競爭性膽堿酯酶抑制劑。美金剛對不同谷氨酸受體亞型或其離子通道有不同的結(jié)合能力，減少谷氨酸興奮毒性作用，從而治療AD。AD患者不僅有多種神經(jīng)遞質(zhì)的改變，同時有突觸后受體異常，所以在使用膽堿酯酶抑制劑同時加用谷氨酸受體抑制劑可以起到增效作用。
2.與多奈哌齊的聯(lián)合使用：
多奈哌齊為第2 代膽堿酯酶抑制劑，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿酯酶的選擇性較高，半衰期長，毒性較石杉堿甲低。多奈哌齊與石杉堿甲作用于不同的神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)，當二者聯(lián)合使用時，可產(chǎn)生協(xié)同作用，從而增強療效。雖然特殊的作用機制還未被發(fā)現(xiàn)，但事實證明，中、重度AD患者在使用鹽酸美金剛聯(lián)合其他藥物治療時，將會產(chǎn)生更好的治療效果。
3.與尼莫地平的聯(lián)合使用：
尼莫地平屬于二氫吡啶類Ca2+拮抗藥，可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細胞、腦血管細胞以及神經(jīng)膠質(zhì)細胞，可明顯擴張腦血管和腦膜血管直徑，在一定程度上可延緩患者的認知衰退。當尼莫地平與鹽酸美金剛聯(lián)合使用時，可使其不同的藥理作用環(huán)節(jié)和作用機制發(fā)生優(yōu)勢互補，從而產(chǎn)生更好的療效。
4.與銀杏葉的聯(lián)合使用：
銀杏葉主要成分為黃酮類和茄類內(nèi)脂化合物，具有抗栓、抗凝、抗血小板聚集、抗氧化及調(diào)脂作用，改善血管壁通透性及減輕腦損傷，對腦微血管平滑肌細胞有保護作用，對“血管性損害”具有明顯的保護作用[14]。血管因素在AD發(fā)病機制中的作用正逐漸被重視，大量的流行病學(xué)、臨床及基礎(chǔ)研究表明，許多與血管因素或血流動力學(xué)相關(guān)的危險因素均能增大AD的患病風(fēng)險。因此，作用于NMDA受體的鹽酸美金剛與銀杏葉聯(lián)用可以起到協(xié)同作用。
有鹽酸美金剛的概述、性狀、合成方法等是由Chemicalbook的侍艷編輯整理。(2015-11-02)
鹽酸美金剛口服給藥吸收良好, 且不受食物影響, 治療劑量范圍內(nèi)呈線性藥動學(xué)特征, 年齡、性別不影響其藥動學(xué)性質(zhì)?？诜o藥3～7h達血濃度峰值, t1/2為60 ～80h , 平均分布容積9～11L· kg -1 , 血漿蛋白結(jié)合率45%, 57%～82%以原型、其余以代謝產(chǎn)物N -3, 5-二甲基-葡萄糖醛酸苷、6-羥基美金剛和1-亞硝基-脫氨基美金剛形式經(jīng)尿液排泄。代謝物有一定NMDA受體拮抗活性。腎臟清除率受尿液pH影響, 尿液pH值為8時, 腎臟清除率下降80%。
用途
抗老年癡呆癥藥物
鹽酸美金剛
上下游產(chǎn)品信息
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下游產(chǎn)品