鹽酸萬古霉素性質、用途與生產工藝
鹽酸萬古霉素是一種糖肽類抗生素，為萬古霉素的鹽酸鹽，常溫下為白色或類白色結晶性粉末，其作用機制是以高親和力結合到敏感細菌細胞壁前體肽聚末端的丙氨酰丙氨酸，阻斷構成細菌細胞壁的高分子肽聚糖合成，導致細胞壁缺損而殺滅細菌。此外，它也可能改變細菌細胞膜滲透性，并選擇性地抑制RNA的合成。鹽酸萬古霉素作用特點是對革蘭陽性菌有較強的殺菌作用，對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌等有較強的抗菌活性;對厭氧鏈球菌、難辨梭狀芽孢桿菌、炭疽桿菌、放線菌、白喉桿菌、淋球菌、草綠色鏈球菌、牛鏈球菌、糞鏈球菌等也有一定抗菌作用。對多數(shù)革蘭陰性菌、分枝桿菌屬、立克次體屬、衣原體屬或真菌均無效。臨床上適用于治療由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及其它細菌所致的感染：敗血癥、感染性心內膜炎、骨髓炎、關節(jié)炎、灼傷、手術創(chuàng)傷等淺表性繼發(fā)感染、肺炎、肺膿腫、膿胸、腹膜炎、腦膜炎、偽膜性腸炎、皮膚和軟組織感染等。青霉素過敏者的腸球菌心內膜炎、棒狀桿菌屬(類白喉桿菌屬)心內膜炎治療的首選藥。
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萬古霉素屬于多肽類抗生素。來自東方鏈霉菌（Streptomyces Orientalis）或土壤絲菌屬（Amycolatopsis Orientalis）的糖肽類抗生素。50年代末，該藥以其對耐青霉素葡萄球菌的良效而問世，成為當時抗G+菌，如金黃色葡萄球菌，化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌等強力的“王牌”抗生素。其后，由于發(fā)現(xiàn)其毒性較大，加之到60年代毒性較小的抗葡萄球菌半合成青霉素和頭孢菌素相繼上市，以及當時的耐藥問題還不是十分尖銳，使其應用受到了限制。近年來，由于耐甲氧西林金葡菌（MRSA），耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）的感染增多，又發(fā)現(xiàn)難辨梭菌（CD）是釀成抗生素相關性的偽膜性腸炎的主要原因，使得萬古霉素的應用日漸增多，在臨床上又重新確立了萬古霉素的特殊地位,九十年代以來一直被國際抗生素專家譽為“人類對付頑固性耐藥菌株的最后一道防線”。
從部分文獻的結果及目前臨床耐藥菌株的分布情況看，萬古霉素是MRSA及MRSE感染所致疾病的首選藥物，對于由CD引起的相關性腹瀉或偽膜性腸炎,萬古霉素的治療也是相當肯定的，特別是危重病人；另外，罕見的抗青霉素G肺炎球菌性感染以及抗青霉素棒狀桿菌JK菌株所致的嚴重感染，亦以萬古霉素為上品。
由于萬古霉素對多種耐藥細菌引起的疾病療效好，所以其近10年來市場銷量逐年上升。前幾年萬古霉素國際市場年增長率一直保持在3-4%，近2年已上升至5-6%，據(jù)抗生素專家估計，九十年代中萬古霉素的全球總產量平均為每年20-25噸，1999年已上升為30噸。
口服吸收不良，靜脈給藥可廣泛分布于全身大多數(shù)組織和體液中。靜脈滴注500mg和1g，血藥濃度峰值分別為10-30mg/L和25-50mg/L。
本藥分布容積為0.43-1.25L/kg。其有效抗菌濃度在血清、心包、胸膜、腹膜、腹水和滑膜液中可達到，在膽汁中則不能。鹽酸萬古霉素可透過胎盤，但不能迅速透過正常血-腦脊液屏障，在腦膜發(fā)炎時則可滲入腦脊液并達有效抗菌濃度。
本藥蛋白結合率約為55%。其消除半衰期在成人平均為6小時(4-11小時)，嚴重腎功能不全者可延長至7.5日;小兒約為2-3小時。藥物經(jīng)肝臟代謝，約80%-90%在24小時內經(jīng)腎以原形排泄，少量隨膽汁和乳汁排泌。血液透析或腹膜透析不能有效清除本藥;但有報道表明，血液灌注或血液過濾可提高清除率。
(1)，本藥對組織有強烈刺激性，不宜肌注或靜脈注射;靜脈滴注時應盡量避免藥液外漏。
(2)，為減少不良反應(如“紅頸綜合征”、血栓性靜脈炎)發(fā)生率，靜脈滴注速度不宜過快，每次滴注時間至少在1小時以上。
(3)，治療葡萄球菌心內膜炎時，療程應不少于28天。
(4)，鹽酸萬古霉素與氯霉素、肝素、氨茶堿、碳酸氫鈉、甾體激素、甲氧西林、含重金屬類藥、堿性溶液等呈配伍禁忌。
(5)，用藥過量的處理：過量使用鹽酸萬古霉素可引起少尿和腎衰竭。處理包括：(1)對癥和支持治療。(2)常規(guī)的血液透析和腹膜透析對清除藥物無效;但血液灌流或血液過濾可提高藥物清除率。
(6)，溶液制備：(1)口服液的制備：每瓶含500mg的萬古霉素用蒸餾水稀釋，制成500mg/6ml的溶液供口服，該口服液在4℃冰箱中可保存14日。(2)靜脈滴注液制備：①間歇性輸液時，溶液以 500mg藥物、10ml水配制，然后加至5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液中，使其稀釋至5mg/ml以下，再進行輸液。500mg劑量滴注時間至少60分鐘或1000mg滴注時間至少100分鐘。對需要限制液體量的患者，其最高濃度可達10mg/ml。②持續(xù)靜脈滴注時，1～2g劑量需加至足量的5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液中。
(7)，腎功能減退者的維持量以下式計算：維持劑量(md/d)=150+(15×患者肌酐清除率ml/min)。
(8)，治療過程中須監(jiān)測血藥濃度，峰濃度不應超過25～40μg/ml，谷濃度不應超過5～10μg/ml。高于60μg/ml者為中毒范圍。如不能監(jiān)測血藥濃度，按肌酐清除率調整劑量。
臨床是使用鹽酸萬古霉素的主要不良反應如下：
耳毒性：可出現(xiàn)耳鳴或耳部飽脹感、聽力減退甚至缺失、聽神經(jīng)損害等。在大劑量、長時間、老年人或腎功能不全者應用時尤易發(fā)生。
腎毒性：主要損害腎小管。早期可有蛋白尿、管型尿，繼之出現(xiàn)血尿、少尿等;嚴重者可致腎衰竭。在大劑量(血藥濃度超過 60～100mg/L)、長時間、老年人或腎功能不全者應用時尤易發(fā)生。
變態(tài)反應：快速大劑量靜脈給藥時，少數(shù)患者可出現(xiàn)“紅頸綜合征”。表現(xiàn)為寒戰(zhàn)或發(fā)熱、暈厥、瘙癢、惡心、嘔吐、心動過速、皮疹或面部潮紅;頸根、上身、背、臂等處發(fā)紅或麻刺感(組胺釋放所致)，偶有低血壓和休克樣癥狀。其發(fā)生率高于去甲萬古霉素和替考拉寧。
局部反應：肌注或靜脈給藥時可出現(xiàn)注射部位劇烈疼痛，嚴重者可致血栓性靜脈炎。
胃腸道：口服給藥可有惡心、嘔吐、口腔異味感等癥狀。
用途
抗菌譜窄，主要對革蘭氏陽性菌有效。
用途
為窄譜抗生素，僅對革蘭陽性菌有效，如溶血性鏈球菌、肺炎球菌、淋球菌及腸球菌等均屬敏感，對耐藥金葡菌本品尤為敏感。其作用機制是抑制細菌細胞壁的合成，它主要和細菌細胞壁結合，而使某些氨基酸不能進入細胞壁的糖肽中。
鹽酸萬古霉素
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