氯氮平性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
氯氮平外觀為淡黃色結(jié)晶性粉末。無臭。無味。分子量326.83。熔點(diǎn)183～184℃。溶于氯仿、乙醇，難溶于水。因?qū)е铝＜?xì)胞減少于1976年撤市。后期研究證明本品對耐藥性精神分裂癥療效較好，于1989、1990年先后在瑞典和美國再次上市。
本品為非經(jīng)典抗精神病藥，能選擇性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)DA受體，對黑質(zhì)紋狀體的DA受體影響較小。對D2受體的阻滯作用較弱，對D1受體的阻滯作用強(qiáng)，對D4受體也有拮抗作用，同時(shí)對5-HT2受體也有較強(qiáng)的阻滯作用。故具有較強(qiáng)的抗精神病作用，而EPS較少見，也不會(huì)引起僵直反應(yīng)。由于能直接抑制中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，具有強(qiáng)效鎮(zhèn)靜催眠作用。用于精神分裂癥，對幻覺、妄想癥狀及青春型療效較好。除了對興奮躁動(dòng)、幻覺妄想等陽性癥狀有效外，同時(shí)對陰性癥狀也有較好效果。由于本品與經(jīng)典抗精神病藥阻斷DA受體的作用機(jī)制不同，故對一些經(jīng)典抗精神病藥療效不佳的患者，改用本品可能有效。也可用于躁狂發(fā)作和改善頑固睡眠障礙。此外，尚有抗膽堿作用、NE能阻滯作用、交感神經(jīng)阻滯作用、肌松作用和抗組胺作用。
1.抗精神病作用：氯氮平對各類急、慢性精神病有效，可緩解興奮、躁動(dòng)、幻覺、妄想、思維障礙、人格解體、奇特動(dòng)作等精神癥狀。其作用機(jī)制可能與阻斷中腦邊緣系統(tǒng)內(nèi)的多巴胺受體有關(guān)，但不影響紋狀體內(nèi)的多巴胺受體，因此本品很少產(chǎn)生錐體外系反應(yīng)。
2.鎮(zhèn)靜催眠作用：本品小劑量可抑制自發(fā)活動(dòng)，大劑量可增加自發(fā)活動(dòng)。氯氮平能直接抑制中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)。3.抗膽堿、抗組胺和抗腎上腺素作用：本品有強(qiáng)大的抗乙酰膽堿作用，對組織胺、去甲腎上腺素和腎上腺素也有阻滯作用。
本品是強(qiáng)安定藥物之一，對急、慢性精神分裂癥均有良好的治療效果。其作用機(jī)理可能是對中樞多巴胺神經(jīng)發(fā)揮藥理效應(yīng)，能選擇性地阻斷中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺受體，對黑質(zhì)紋狀體的多巴胺受體影響較小，故有較強(qiáng)的抗精神病作用，而錐體外系不良反應(yīng)少見。也不依賴腺苷酸環(huán)化酶的功能活動(dòng)。
口服吸收快而完全，食物對其吸收速率和程度無影響，吸收后迅速廣泛分布到各組織，生物利用度個(gè)體差異較大，平均約50% ～60%，有肝臟首過效應(yīng)。服藥后3.2小時(shí)(1～4小時(shí))達(dá)血漿峰濃度，消除半衰期(t1/2β)約9小時(shí)，表觀分布容積(Vd)4.04 ～ 13.78L/kg，組織結(jié)合率高。經(jīng)肝臟代謝，80%以代謝物形式出現(xiàn)在尿和糞中，主要代謝產(chǎn)物有N-去甲基氯氮平、氯氮平的N-氧化物等。在同等劑量與體重一定的情況下，女性病人的血清藥物濃度明顯高于男性病人，吸煙可加速本品的代謝，腎清除率及藥物代謝在老年人中明顯減低。本品可從乳汁中分泌，可通過血腦屏障。
1.用于急性、慢性癲狂。取其定志作用，用于神思恍惚，魂夢顛倒，善悲欲哭，心悸易驚，肢體困乏，起病急驟，突然狂暴無知，兩目怒視等癥。
2.用于各種原因引起的狂病諸癥。如性情急躁，或毀屋打人，或哭笑無常，情緒焦慮、緊張，時(shí)而躁狂等癥。
3.用于精神發(fā)育遲滯的行為障礙。如言語發(fā)育遲緩，表達(dá)能力差，思考與領(lǐng)悟遲鈍，缺乏抽象、概括能力。感知緩慢，知覺范圍狹窄，很難區(qū)分物體形狀、大小、顏色的微小差異。注意力不集中，注意廣度明顯狹窄。記憶力差、識(shí)記速度慢和再現(xiàn)不準(zhǔn)確。行為幼稚、不成熟、情感不穩(wěn)定，缺乏自我控制，易沖動(dòng)。常表現(xiàn)膽小、孤僻、害羞、退縮等。體形不勻稱，運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)、靈活性差，或表現(xiàn)過度活動(dòng)，破壞、攻擊行為或其他不良行為等。
4.用于藥物或酒精依賴戒斷綜合征。如急性震顫、情緒激動(dòng)、易驚跳、惡心、嘔吐和出汗。一經(jīng)飲酒，癥狀即刻消失，否則持續(xù)數(shù)天。甚則有短暫的錯(cuò)覺、幻覺和視物變形，發(fā)音不清。最后可有癲癇發(fā)作或震顫譫妄。
5.用于不寐。適用于各種表現(xiàn)的不寐，如多夢易醒、心悸健忘、肢倦神疲等。
用2,5- 二氯硝基苯(2)與鄰氨基苯甲酸(3)在DMF中反應(yīng)得2-( 4- 氯-2- 硝基苯胺基) 苯甲酸(4)，4經(jīng)水合肼/ 三氯化鐵催化還原生成2-( 2- 氨基-4- 氯苯胺基) 苯甲酸(5)，5在二甲苯中以多聚磷酸催化環(huán)合得8- 氯-5,10- 二氫-11H- 二苯并[b,e][1,4]-二氮-11- 酮(6)，6 在四氯化鈦?zhàn)饔孟屡cN- 甲基哌嗪縮合得1。
圖1為氯氮平的合成路線
1.誘發(fā)粒細(xì)胞減少或發(fā)展成粒細(xì)胞缺乏是本品最嚴(yán)重的副反應(yīng)，因此不要同時(shí)服用引起白細(xì)胞減少癥的藥物，尤其是傳統(tǒng)的抗精神病藥或抗抑郁癥藥物或長效抗精神病藥。治療前應(yīng)進(jìn)行白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)，以便了解病人恢復(fù)到正常的多核白細(xì)胞指數(shù)，在開始治療后，每周進(jìn)行白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)測定，連續(xù)18周，以后至少每月測1次，在長期持續(xù)服藥期間也如此。每次會(huì)診時(shí)，提醒病人，當(dāng)出現(xiàn)感染或發(fā)熱時(shí)，應(yīng)立即找醫(yī)師診治。當(dāng)出現(xiàn)感染時(shí)或白細(xì)胞低于3.5×109/L或與最初測得的指數(shù)相比有顯著減少時(shí)，應(yīng)立即復(fù)查白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)。如果白細(xì)胞絕對值降至3×109/L以下和/或嗜中性多核白細(xì)胞絕對值小于1.5×109/L，則應(yīng)立即停藥。
2.有癲癇發(fā)作史或心血管、腎臟、肝功能不全的病人，應(yīng)用本藥時(shí)最初劑量應(yīng)更低一些，同時(shí)應(yīng)該更緩慢地增加劑量。
3.對非嚴(yán)重性肝病患者，要進(jìn)行臨床監(jiān)護(hù)，須經(jīng)常檢測肝功能。
4.提醒病人，本品有嗜睡作用，服藥期間不要駕車和操作機(jī)械。
5.與中樞鎮(zhèn)靜藥物及其他抗精神病藥物存在相互作用，因此用藥時(shí)應(yīng)注意。
6.哺乳期用藥的婦女不宜授乳。
7.對氯氮平過敏者禁用。
8.有粒細(xì)胞減少、醫(yī)源性粒細(xì)胞缺乏或明顯的血液病史者，酒精和藥物引起的精神病、藥物中毒及昏迷者，嚴(yán)重心、肝、腎病患者，閉角性青光眼患者，前列腺肥大所致的尿道疾病患者慎用。
常見者，由于寒屬陰，易傷脾陽，脾陽不運(yùn)，水濕上泛，則有流涎 (以夜間睡眠中明顯)、惡心、嘔吐、腹脹、脾虛不運(yùn)成脾約而便秘等。偶有虛陽外越則發(fā)熱，脾虛水谷不能化為精微則粒細(xì)胞減少，并有長期用藥后成癮的報(bào)道。
有關(guān)氯氮平的概述、藥理作用、用途、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)等是由Chemicalbook的侍艷編輯整理。（2015-12-28）
16歲以下兒童、閉角型青光眼、前列腺增生、痙攣性疾病或有病史者、癲癇及嚴(yán)重心血管病者慎用。中樞神經(jīng)處于明顯抑制狀態(tài)、曾有骨髓抑制或血細(xì)胞異常病史者禁用。
化學(xué)性質(zhì)
淡黃色結(jié)晶性粉末。熔點(diǎn)183-184℃。易溶于氯仿，溶于乙醇，幾乎不溶于水。無臭，無味。
用途
該品具有較強(qiáng)的抗精神病作用，亦有鎮(zhèn)靜作用，為新型廣譜精神病藥。適用于急、慢性精神分裂癥，對幻覺妄想型、青春型療效較好。從減輕癥狀來看，對興奮躁動(dòng)、幻覺、妄想、接觸被動(dòng)、拒食等效果滿意。
用途
非典型抗精神病藥，對 D4 多巴胺受體比對 D2 或 D3 多巴胺受體表現(xiàn)出更大的親和性；在用典型抗精神病藥無?效的患者中，對精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均表現(xiàn)出抗?精神病療效。
用途
用作抗精神病藥
生產(chǎn)方法
2-氨基-4-氯二苯胺-2'-羧酸（4''-甲基）哌嗪與三氯氧磷反應(yīng)得到氯氮平。
氯氮平
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品