依法韋侖性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
Efavirenz (Sustiva, Stocrin, DMP-266)是一種合成的、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，具有抗病毒活性。
| Target | Value |
Reverse transcriptase
()
|
Efavirenz對人工培養(yǎng)的惡性膠質(zhì)瘤和已分化的人神經(jīng)母細胞瘤細胞的線粒體呼吸功能具有直接的抑制作用。ER應(yīng)激標記物，包括CHOP和GRP78的表達，eIF2a的磷酸化和XBP1的剪切形式都在Efavirenz處理后上調(diào)。 Efavirenz還增強了胞質(zhì)內(nèi)鈣離子容量并誘導(dǎo)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時的形態(tài)變化。這樣的效應(yīng)在線粒體功能改變的細胞(Rho)中被減弱。
在ApoE(-/-)小鼠中，Efavirenz會導(dǎo)致動脈硬化，但在實驗所檢測的濃度和處理時間下，并不會引起斑塊進展的升高。
用途
用作抗病毒藥
用途
非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。與其它病毒逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合使用，用于HIV-1感染病人的治療。
生產(chǎn)方法
127.57g對氯苯胺溶于1200ml氯仿和1200ml飽和碳酸鈉水溶液，在1h中滴加129ml 2，2-二甲基丙酰氯。加畢，在室溫攪拌23h。過濾收集固體，濾液分層，分出的氯仿層用鹽水洗，干燥，濃縮。剩余物和上述得到的固體一起用煮沸的乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得185.6g白色結(jié)晶的化合物(I)。
100g化合物(I)溶于1L四氫呋喃，在0℃和1h中，滴加387ml 2.5Inol/L正丁基鋰的己烷溶液，并維持溫度為5℃。加畢，在0℃攪拌1h。在1h中滴加115ml三氟乙酸乙酯，加畢，再攪拌30min。加入5%鹽酸和1L乙酸乙酯，分出有機層，用鹽水洗，干燥，減壓濃縮，得到160g黃色的油狀物。將其懸浮于1L3mol/L。鹽酸，回流24h。冷卻，加入1L乙酸乙酯，用濃氨水調(diào)至堿性。分出有機層，用鹽水洗，干燥，減壓濃縮。剩余物用1.5kg硅膠層析，15%乙酸乙酯的己烷溶液展開。得到的固體再用沸己烷重結(jié)晶，得57g化合物(Ⅱ)，收率54%，熔點91～92℃。
23g環(huán)丙基乙炔溶于250ml四氫呋喃，在1h中滴加116ml 3.0mol/L乙基溴化鎂的乙醚溶液。加畢，在0℃反應(yīng)1h，再在40℃反應(yīng)3h。冷卻至0℃，在5min中，分批加入15.56g化合物(Ⅱ)。加畢，在0℃攪拌1.5h，再滴加700ml飽和的氯化銨水溶液。用2×400ml乙酸乙酯萃取，萃取液合并后用鹽水洗，干燥，濃縮得到黃色的固體。用沸己烷重結(jié)晶，得14.67g化合物(Ⅲ)，另從母液中還可得到2.1g。熔點153～154℃。
15.00g化合物(Ⅲ)和41.98g羰基二咪唑(1，1’-carbonyldiimidazole)溶于250ml無水四氫呋喃，在55℃攪拌24h。減壓蒸出溶劑，加入500ml乙酸乙酯和400ml水。分層，水層用乙酸乙酯萃取。萃取液和有機層合并，用2×200ml 2%鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗，干燥，減壓濃縮，得到16.42g固體。用乙酸乙酯。己烷重結(jié)晶，得12.97g純的白色結(jié)晶的消旋的Efavirenz，熔點178～180℃。
12.97g消旋的Efavirenz、1.02g 4-二甲胺基吡啶和14.22g(-)-樟腦酰氯溶于350ml干燥的二氯甲烷，在氬氣保護和冰浴冷卻及攪拌下，加入22.84ml三乙胺。移去冰浴，任其升至室溫，反應(yīng)。75min。加入500ml氯仿，用10%檸檬酸洗2次，水及鹽水各洗1次。干燥，減壓濃縮。剩余物加入200ml己烷煮沸，冷至室溫，過濾收集固體，用少量冷己烷洗，真空干燥得7.79g化合物(Ⅳ)，熔點164～165℃，純度(HPLC)99.2%。
在氬氣保護和60℃下，將7.50g化合物(Ⅳ)溶于150ml正丁醇，再加入10ml lmol/L鹽酸，在60℃反應(yīng)72h。用碳酸氫鈉水溶液中和，減壓移去正丁醇。剩余物溶于150ml四氫呋喃，加入50ml 2mol/L氫氧化鋰，在室溫反應(yīng)3h。用乙酸乙酯稀析后，用水洗2次，鹽水洗1次。干燥，減壓濃縮。剩余物用己烷重結(jié)晶，得3.43g白色結(jié)晶的Efavirenz，熔點131～132℃。
依法韋侖
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品