度魯特韋性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
度魯特韋游離酸(dolutegravir，DTG)，商品名：TIVICAY)于2013年8月12日獲美國食品藥品管理局批準(zhǔn)，是一種人類免疫缺陷病毒類型1(HIV-1)整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制藥(INSTI)，適用與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)用治療成年及12歲以上和體質(zhì)量至少40kg兒童的HIV-1感染。
度魯特韋(dolutegravir，DTG)，商品名：TIVICAY)于2013年8月12日獲美國食品藥品管理局批準(zhǔn)，是一種人類免疫缺陷病毒類型1(HIV-1)整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制藥(INSTI)，適用與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)用治療成年及12歲以上和體質(zhì)量至少40kg兒童的HIV-1感染。
度魯特韋(德羅格韋，Dolutegravir，Tivicay）是由英國制藥巨頭葛蘭素史克（GSK）與日本鹽野義制藥公司（Shionogi）合作開發(fā)的一種抗艾滋病新藥。
2012年7月葛蘭素史克制藥公司和日本鹽野義制藥公司公布了艾滋病新藥Dolutegravir的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在接受dolutegravir藥物以及其他兩種老版艾滋病藥物治療48周之后，患者體內(nèi)88%的病毒被成功抑制，而服用吉利德科學(xué)公司（Gilead Sciences）的三合一的口服藥品Atripla(依法韋恩茨/恩曲他濱/替諾福韋富馬酸片,Efavirenz/Emtricitabine /Tenofovir Disoproxil Fumarate)之后，患者體內(nèi)81%的病毒被抑制，由此可以看出，葛蘭素史克制藥公司的dolutegravir藥物略勝一籌。據(jù)研究人員表示，在比對(duì)試驗(yàn)中，由于藥物的副作用，10%的患者最終停止服用了吉利德科技技術(shù)公司的Atripla藥物，但是僅有2%的患者停止服用葛蘭素史克制藥公司的dolutegravir藥物，由此可見葛蘭素史克dolutegravir藥物的安全性略高。
2013年8月12日美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于既往已治療過、或初治HIV-1成人和12歲及以上體重至少40千克兒童感染者。
Dolutegravir是日服一次的藥物，在III期臨床試驗(yàn)中達(dá)到了與默沙東HIV/AIDS藥物雷特格韋(Raltegravir,Isentress)相匹敵的療效。雷特格韋日服2次，這2者均為HIV整合酶的抑制劑。FDA的官員表示，艾滋病感染人群需要依據(jù)個(gè)人具體情況進(jìn)行有針對(duì)性的治療，Tivicay將為患者提供新的選擇。在一年前進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，患者接受48周的Tivicay治療后，有88%的患者病情有明顯改善，優(yōu)于Gilead公司的Atripla。分析師預(yù)計(jì)，Dolutegravir有望成為年銷售額達(dá)數(shù)十億美元的重磅藥物，同時(shí)將成為吉利德生物公司（Gilead Sciences）世界最暢銷HIV復(fù)合藥物Atripla的強(qiáng)有力競爭者。
通用名：Dolutegravir
商品名：Tivicay
別名：GSK1349572, S-349572, GSK572
中文名：度魯特韋，德羅格韋
藥物公司：葛蘭素史克公司
適應(yīng)癥：艾滋病
藥物類型:整合酶抑制劑
批準(zhǔn)日期: 2013年8月12日 (美國）
CAS登錄號(hào): 1051375-16-6
化學(xué)名：(4R,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,4,6,8,12,12a-六氫-7-羥基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酰胺
美國專利：US8129385
專利到期時(shí)間：2027年10月5日
國際專利：W02006116764
本信息由Chemicalbook的曉楠編輯整理。
在25 ° C下，于氮?dú)獗Ｗo(hù)的作用下，將溴化鋰( 10.60 g , 122.06 mmol)加入到度魯特韋前體化合物酰胺( 23.0 g )的乙腈( 460 m L , 20體積)溶液中，將所得的反應(yīng)混合物加熱至85℃，反應(yīng)混合物在85℃下基本反應(yīng)3小時(shí)。通過TLC點(diǎn)板監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫。然后往反應(yīng)混合物中加入0.5 N 鹽酸 ( 460 ml )，所得的混合物在20-25℃下攪拌反應(yīng)3小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物中的固體過濾，并且其中的固體用乙腈和水的混合體系( 1∶1 , 100 m L)洗滌30分鐘。將濕固體用乙腈( 230 m L )溶解，在20-25°C下緩慢地往反應(yīng)混合物中加入230 ml水，將混合物攪拌2小時(shí)，過濾混合物，并將濾餅用乙腈洗滌，所得的固體在40-45℃下真空干燥6 h即可得到目標(biāo)產(chǎn)物分子。
圖 度魯特韋的合成路線
Dolutegravir (GSK1349572, S/GSK1349572)是一種兩個(gè)金屬結(jié)合的HIV integrase抑制劑，無細(xì)胞試驗(yàn)中IC50為2.7 nM，對(duì)耐Raltegravir的顯著突變體Y143R，Q148K，N155H，和G140S/Q148H具有適度的活性。
| Target | Value |
HIV integrase
(Cell-free assay)
|
2.7 nM
|
S/GSK1349572對(duì)來自整合酶抑制劑-天然HIV-2感染患者的9種臨床分離株表現(xiàn)出有效的抑制作用，EC50范圍為0.2 nM -1.4 nM。在體外，S/GSK1349572抑制重組HIV-1整合酶催化的鏈轉(zhuǎn)移，IC50為2.7 nM。此外，S/GSK1349572有效抑制細(xì)胞中HIV復(fù)制，如作用于感染自身滅活的PHIV慢病毒載體的外周血單核細(xì)胞(PBMCs)，MT-4 細(xì)胞和CIP4細(xì)胞，EC50分別為0.51 nM，0.71 nM和2.2 nM。在體外，S/GSK1349572對(duì)5種不同的非核苷逆轉(zhuǎn)錄抑制劑抗性病毒，或核苷逆轉(zhuǎn)錄抑制劑抗性病毒表現(xiàn)出有效的活性，EC50范圍為1.3 nM -2.1 nM。與抗野生型病毒類似，S/GSK1349572對(duì)兩種蛋白酶抑制劑抗性病毒表現(xiàn)出同樣的活性，EC50為0.36 nM和0.37 nM。
用途
Dolutegravir (GSK1349572)是一種HIV整合酶抑制劑，IC50為2.7 nM，適度有效作用于抗Raltegravir的顯著突變體Y143R， Q148K， N155H，和G140S/Q148H。
度魯特韋
上下游產(chǎn)品信息
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下游產(chǎn)品