培美曲塞二鈉性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
培美曲塞二鈉是美國(guó)禮來(lái)公司研發(fā)成功的一種治療腫瘤藥物，專利保護(hù)期到2017年1月，培美曲塞二鈉是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的多靶位抗葉酸制劑，屬核苷酸合酶/二氫葉酸還原酶雙重抑制劑，通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝的過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，可同時(shí)阻斷三種不同的對(duì)癌細(xì)胞的生存至關(guān)重要的酶靶標(biāo)，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。
2004年2月美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)與順鉑聯(lián)用治療一種罕見(jiàn)的癌癥——惡性胸膜間皮瘤，惡性胸膜間皮瘤是一種少見(jiàn)的肺胸膜癌癥，培美曲塞二鈉能夠通過(guò)阻斷癌細(xì)胞代謝的3種關(guān)鍵酶的獨(dú)特機(jī)制，從而干擾癌細(xì)胞復(fù)制進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。這個(gè)治療方案是三靶點(diǎn)發(fā)揮協(xié)同抑制作用，優(yōu)于過(guò)去使用順鉑的單靶點(diǎn)的治療方案。同時(shí)，通過(guò)補(bǔ)充葉酸和維生素能有效地控制毒副反應(yīng)，增強(qiáng)患者的耐受性。
2004年8月FDA又以快速審批的方式批準(zhǔn)培美曲塞二鈉作為局部晚期肺癌或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線治療藥物。
2005年12月作為美國(guó)禮來(lái)公司的專利藥品培美曲塞二鈉在中國(guó)上市，被批準(zhǔn)用于治療惡性胸膜間皮瘤。
惡性胸膜間皮瘤：首日500mg/m2，靜滴10分鐘。于30分鐘后給順鉑75mg/m2，靜滴2小時(shí)，每21日重復(fù)1個(gè)周期。充分補(bǔ)水，用藥前預(yù)先給地塞米松4mg(或等效藥)，一日2次，共服3日(治療前日至治療結(jié)束后1日);葉酸或含葉酸的多種維生素350～1000 μg，每日服(治療前5～7日至治療結(jié)束后21日);維生素B121 000 μg，肌注，每9周1次 (治療前1周，再每3個(gè)周期1次，可在靜滴本藥當(dāng)日給)。
肺小細(xì)胞肺癌：第1日單用本藥500 mg/m2，靜滴10分鐘，每21日為1個(gè)周期。其他同惡性間皮瘤。
惡性間皮細(xì)胞瘤：第1日第8日給吉西他濱1250mg/m2，靜滴30分鐘，第8日聯(lián)用培美曲塞二鈉500mg/m2，靜滴10分鐘，每3周重復(fù)1次，本藥應(yīng)在給吉西他濱90分鐘后給藥。
肝功能不全時(shí)，出現(xiàn)3級(jí)以上非血液毒性(3級(jí)ALT升高或黏膜炎除外)者在開(kāi)始下一周期時(shí)，本藥和順鉑的劑量應(yīng)為前一周期的75%，在2次減量后仍出現(xiàn)非血液毒性者應(yīng)停用本藥。腎功能不全時(shí)血肌酐清除率≥45 ml/分，不需調(diào)整劑量，而血肌酐清除率<45ml/分者不應(yīng)用。
培美曲塞二鈉的不良反應(yīng)可見(jiàn)嚴(yán)重血栓栓塞、胸痛、水腫、心包炎;情緒改變或抑郁，中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血，惡心、嘔吐、便秘、食欲減退、口腔炎、咽炎、食管炎，ALT、AST、ALP和膽紅素可逆性升高，呼吸困難、輕度可逆性的腎功能不全、腎衰竭、關(guān)節(jié)痛、皮疹脫發(fā)、發(fā)熱感染等。注意事項(xiàng)：婦女用藥期間應(yīng)避免懷孕或停止哺乳。骨髓抑制，同用阿司匹林或其他非甾體抗炎藥時(shí)皆應(yīng)慎用。
Pemetrexed (LY-231514) 是一種新型抗葉酸和抗代謝藥物，作用于TS，DHFR和GARFT，無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中Ki分別為1.3 nM，7.2 nM 和65 nM。Pemetrexed 可誘導(dǎo)自噬和細(xì)胞凋亡。
| Target | Value |
TS
(Cell-free assay)
|
1.3 nM(Ki)
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DHFR
(Cell-free assay)
|
7.2 nM(Ki)
|
GARFT
(Cell-free assay)
|
65 nM(Ki)
|
Pemetrexed有效抑制胸苷酸合酶(TS)，K
i
為1.3 nM, 也顯著抑制其他關(guān)鍵葉酸酶, 包括二氫葉酸還原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶(GARFT) ， K
i
分別為7.2 nM和 65 nM。Pemetrexed作用于CCRF-CEM白血病, GC3/C1結(jié)腸癌, 和HCT-8 回盲腸癌細(xì)胞，具有抗增殖活性,IC50分別為25 nM, 34 nM 和220 nM。而且, 胸甘和次黃嘌呤聯(lián)用作用于以上三種細(xì)胞系，完全可逆轉(zhuǎn)LY231514引起的細(xì)胞毒性。 最新研究顯示Cisplatin和Pemetrexed聯(lián)用作用于感染腺病毒表達(dá)SOCS-1載體的MPM細(xì)胞，通過(guò)抑制細(xì)胞增殖，侵入, 和 誘導(dǎo)凋亡而具有抗癌效果。
Pemetrexed 作用于人類H460非小細(xì)胞肺癌移植瘤，推遲腫瘤生長(zhǎng)。而且, Pemetrexed 和紫杉醇聯(lián)用，更大程度推遲H460腫瘤生長(zhǎng)，且和Vinorelbine及 Carboplatin產(chǎn)生添加反應(yīng)。
培美曲塞二鈉
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