艾沙康唑性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
艾沙康唑硫酸鹽進(jìn)入體內(nèi)后被血漿酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物艾沙康唑。與其他的唑類抗真菌藥相似，艾沙康唑通過抑制麥角甾醇生物合成從而破壞真菌細(xì)胞膜的形成。艾沙康唑與真菌CYP51 基因編碼的細(xì)胞色素P450 羊毛甾醇14-α-去甲基酶結(jié)合，抑制14-α-去甲基酶的活性，阻礙麥角甾醇合成，而累積的毒性甲基化甾醇影響真菌細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和完整性，并且改變其功能，最終導(dǎo)致真菌死亡。艾沙康唑結(jié)構(gòu)式分子中的側(cè)鏈與真菌CYP51 蛋白有較高的親合力，促使其具有較廣的抗真菌譜，并且包括對其他唑類抗真菌藥耐受的真菌。
一種艾沙康唑的制備方法，它包括以:下步驟：
(a)向反應(yīng)釜中依次加入二氟苯基乙酰氯、三氮唑、CuI、碳酸鉀和N,N-二甲基甲酰胺，在80～100℃攪拌反應(yīng)后提純得第一產(chǎn)物
(b)向反應(yīng)容器中加入丙腈、催化劑、第二有機(jī)溶劑，降溫至-20～-5℃，滴加含有第一產(chǎn)物的N,N-二甲基乙酰胺，反應(yīng)提純得第二產(chǎn)物所述催化劑為C-9伯胺金雞納堿和銅色樹堿組成的混合物；
(c)將第二產(chǎn)物加入另一反應(yīng)容器中，加入二硫代磷酸二乙酯、水和異丙醇混合溶劑，加熱至80～90℃，攪拌反應(yīng)后提純得第三產(chǎn)物
(d)將第三產(chǎn)物與2-溴-4’-氰基苯乙酮、95乙醇混合后，在60～70℃攪拌反應(yīng)后提 純即可。優(yōu)化地，所述催化劑為C-9伯胺金雞納堿和銅色樹堿按摩爾比為1：1組成的混合物
與其他的三唑類抗真菌藥物類似，艾沙康唑與CYP450系統(tǒng)代謝的藥物有明顯的相互作用，尤其是同工酶CYP3A4。艾沙康唑是CYP3A4 的底物，CYP3A4 抑制藥或誘導(dǎo)藥可影響艾沙康唑的血漿濃度。艾沙康唑硫酸鹽與CYP3A4 的強(qiáng)抑制藥如酮康唑或高劑量利托那韋同時(shí)給藥，可以增加艾沙康唑的血藥濃度；與CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)藥如利福平、卡馬西平、圣約翰草或長效巴比妥類藥物同時(shí)給藥，可顯著減少艾沙康唑的血藥濃度。
1. 侵襲性曲霉菌?。哼m用為18歲和以上侵襲性曲霉菌病患者的治療。
2. 侵襲性毛霉菌病：適用為18歲和以上侵襲性毛霉菌病患者的治療。
Isavuconazole (BAL-4815, RO-0094815) 是新型超廣譜三唑類化合物，對酵母、霉菌和雙態(tài)性真菌具有活性，抑制cytochrome P450 (CYP)依賴性的14α-lanosterol脫甲基作用，以此抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇的合成。
Isavuconazole (BAL-4815) shows good activity against all
Candida
spp., with active MIC
50
of 0.004 mg/L. The MIC
50
s/MIC
90
s range from 0.002/0.004 mg/L for
C. albicans
to 0.25/0.5 mg/L for
C. glabrata
. Isavuconazole has potent in vitro activity against most common
Aspergillus
species,
Purpureocillium lilacinum
, and
Scedosporium apiospermum
. Isavuconazole shows potent activity against molds, yeasts, and dimorphic fungi. Rhizopus isolates have MIC values to isavuconazole as low as 0.12 μg/mL with others as high as 32 μg/mL. In the study of pharmacokinetics and pharmacodynamics of isavuconazole against the GFP transformant, F/11628, NIH 4215, and F/16216, the modal MICs of isavuconazole are 1, 8, 1, 4 mg/L, respectively.
艾沙康唑
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