克羅拉濱性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
克羅拉濱(Clofarabine)為核苷酸類似物，結(jié)合了氟達拉濱(Fludarabine)和克拉屈濱(Cladribine)的優(yōu)點，既抑制DNA聚合酶，又抑制核糖核酸還原酶，是目前唯一適合用于治療兒童白血病的藥物，已有研究證明其治療有效率非常高，兩次常規(guī)化療無應(yīng)答的患者對該藥的總反應(yīng)率為31％；而且病人耐受性好，無不可預(yù)知的不良反應(yīng)；具有潛在廣譜抗腫瘤特性。
克羅拉濱又稱氯法拉濱，是一種新型的嘌呤核苷類抗癌藥物，由美國排名前十的生物制藥公司美國健贊公司(Genzyme Corporation，NASDAQ: GENZ)研發(fā)成功，商品名稱clofarabine，2004年12月28日美國食品與藥品管理局(FDA)通過快速通道批準(zhǔn)clofarabine用于兒童頑固性或復(fù)發(fā)性急性淋巴細胞白血病的治療，是目前唯一可以特異性用于治療兒童急性粒細胞性白血病(ALL)的藥物；治療白血病有效率高，并且很好耐受，沒有不可預(yù)知的不良反應(yīng)。既可以靜脈給藥，也可以口服，本品為十多年來首個獲準(zhǔn)專門用于兒童的白血病治療新藥。
克羅拉濱結(jié)合了氟達拉濱(Fludarabine)和克拉屈濱(Cladribine)的優(yōu)點，既抑制DNA聚合酶，又抑制核糖核酸還原酶；對不同的細胞株和腫瘤模型都表現(xiàn)出了很強的抗癌活性。早期的研究表明，本品的濃度在微摩爾以下就能有效地抑制人體CNS腫瘤、肺癌、腎癌、白血病細胞和黑色素瘤細胞系的增殖,體內(nèi)和體外實驗表明，克羅拉濱對白血病細胞有細胞凋亡作用，此作用是通過下調(diào)BCL-2族蛋白BCL-X和MCL-1及AKT去磷作用實現(xiàn)的。其對人白血病細胞K-562的抑制作用比克拉屈濱和氟達屈濱更強，IC50為5nmol/L，而克拉屈濱的IC50是16nmol/L，氟達屈濱為460nmol/L。臨床前和合并用藥實驗表明，氯法拉濱和其它脫氧核苷酸類似物以及其他類型的抗癌藥物如依托泊苷(etoposide)一樣，能提高正?；虍惓５娜梭w淋巴細胞中脫氧胞苷激酶的活性，因此能增加抗癌療效。
克羅拉濱屬影響微管蛋白的抗腫瘤藥物，臨床主要用于治療：
①復(fù)發(fā)性或難治耐藥性急性淋巴細胞白血病。②對急性髓性白血病和骨髓增生異常綜合征(MDS)的老年患者有效，可與阿糖胞苷聯(lián)用。
成人常規(guī)劑量：
①復(fù)發(fā)難治性急性淋巴細胞白血病：先前至少接受過2種治療方案的患者(1～21歲)每日 52 mg/m2×5日，靜滴(大于2小時)，待器官功能恢復(fù)或返回基線水平后，每2～6周重復(fù)1次。
②急性髓系白血病和MDS：每日52 mg/m2×5日，靜滴1小時;4小時后給予阿糖胞苷，每日1 g/m2×5日，靜滴2小時，對新近診斷的急性髓性白血病和高危MDS的老年患者有積極作用。
兒童：
難治復(fù)發(fā)急淋，用量同成人。難治復(fù)發(fā)性急性非淋巴細胞白血病用每日52mg/m2×5日，靜滴(大于2小時)，根據(jù)毒性和患者的反應(yīng)，每2～6周重復(fù)治療。
克羅拉濱常見的不良反應(yīng)如下：
血液系統(tǒng)：可見白細胞及中性粒細胞減少、血小板減少、貧血。
消化系統(tǒng)：食欲缺乏、惡心、嘔吐、腹痛、腹秘;口腔炎、齦出血、咽喉痛。
神經(jīng)系統(tǒng)：可見乏力、嗜睡、頭痛、頭暈;焦慮、抑郁;易激惹、興奮。
心血管系統(tǒng)：可見心動過速、高血壓、低血壓、一過性左心室收縮功能不全，出現(xiàn)任何原因引起的低血壓應(yīng)停藥;偶見小兒病人出現(xiàn)毛細血管漏綜合征和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，治療的第1～3日使用激素可以預(yù)防。用藥中，一旦出現(xiàn)以上綜合征應(yīng)立即停藥，并行支持治療。一旦情況穩(wěn)定和器官功能恢復(fù)，可以較低量重新開始給藥。
肝臟毒性：為可逆性肝損傷，可見天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素升高;肝腫大、黃膽。
呼吸系統(tǒng)：可見呼吸窘迫、咳嗽、胸腔積液等。
泌尿生殖系統(tǒng)：可見血尿、繼發(fā)性高尿酸血癥、血清肌酐和肌酸升高。
其他：可見皮炎、紅斑;肌肉痛、關(guān)節(jié)痛;發(fā)熱、感染等。
【注意事項】育齡婦女用藥時應(yīng)避孕，哺乳者應(yīng)停止哺乳。低血壓脫水、肝腎功能不全、骨髓抑制繼發(fā)感染者慎用?？肆_拉濱有可能導(dǎo)致腫瘤溶解綜合征，應(yīng)注意預(yù)防。
Clofarabine 抑制 ribonucleotide reductase (RNR) (IC50 = 65 nM)和 DNA polymerase 的酶活性。Clofarabine 可誘導(dǎo)自噬和凋亡。
| Target | Value |
Ribonucleotide reductase
(Cell-free assay)
|
65 nM
|
Clofarabine通過兩種促進型和平衡型核苷轉(zhuǎn)運蛋白，hENT1 和 hENT2，以及一種集中型核苷轉(zhuǎn)運蛋白，hCNT253，有效地轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)。Clofarabine被細胞溶質(zhì)中的激酶逐步磷酸化為核苷類似物Clofarabine 5′-單-，雙-和三磷酸鹽，然后進入細胞，Clofarabine三磷酸鹽為活性形式。Clofarabine 5′-單-，雙-和三磷酸鹽不是核苷轉(zhuǎn)運蛋白的底物，必須被5′-核苷酸酶酶促轉(zhuǎn)化為它們的去磷酸化形式轉(zhuǎn)運出細胞。Clofarabine三磷酸鹽是核苷酸還原酶(IC50 = 65 nM)的有效抑制劑，推測通過調(diào)節(jié)亞基結(jié)合到變構(gòu)位點。Clofarabine直接作用于線粒體，通過改變跨膜電位，將細胞色素C，凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)，凋亡蛋白酶活化因子1 (APAF1)和caspase 9釋放到細胞質(zhì)。在多種白血病和實體腫瘤細胞系中，Clofarabine在體外表現(xiàn)出強的生長抑制作用和細胞毒性(IC50值= 0.028–0.29 μM)。Clofarabine能夠增加HL6細胞中dCK的活性，也能增加K562細胞中ara-C單-，雙-和三磷酸鹽的形成。 Clofarabine (10 μM)抑制4-過氧氫環(huán)磷酰胺(4-HC)引起的修復(fù)，在慢性淋巴細胞白血病(CLL)淋巴細胞中，抑制峰值為5 μM細胞內(nèi)濃度。Clofarabine (10 μM)與4-過氧氫環(huán)磷酰胺(4-HC)結(jié)合比各自單獨使用能夠產(chǎn)生更多的額外凋亡性細胞死亡。 Clofarabine (1 μM)與ara-C (10 μM)結(jié)合產(chǎn)生ara-CTP的生化調(diào)節(jié)作用，并協(xié)同殺死K562細胞。
在無胸腺裸鼠或重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠體內(nèi)，Clofarabine腹腔內(nèi)給藥對各種皮下移植的人腫瘤移植物具有顯著的活性。
類別
有毒物質(zhì)
可燃性危險特性
可燃; 火場分解有毒氮氧化物; 氟化物和氯化物煙霧
儲運特性
庫房低溫通風(fēng)干燥
滅火劑
水, 二氧化碳, 干粉, 砂土
克羅拉濱
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品