奈西利肽性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
奈西利肽 （nesiritide），商品名為 Natrecor，是由美國Scios 公司開發(fā)，并于 2001 年 8 月在美國首次上市的重組人B 型鈉尿肽。它以急性失代償性充血性心力衰竭時(shí)的呼吸困難為主要適應(yīng)證，是重組人 B 型鈉尿肽類藥物中,第一個(gè)在美國獲得許可用于治療人體疾病的藥物。奈西利肽與心室分泌的天然心臟激素 BNP一樣，通過結(jié)合位于內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞上的一族鈉尿肽受體 — 特定的 NPR-A、NPR-B 和 NPR-C 而發(fā)揮其生理作用 （其中 NPR-C 的功能主要是作為一個(gè)清除受體），由此其生理特性受 NPR- A 和NPR- B 的調(diào)節(jié)。
B 型鈉尿肽 （BNP） 是由 32 個(gè)氨基酸組成的多肽，在1988 年首先從腦組織中分離出來，隨后被證實(shí)在人心肌細(xì)胞內(nèi)大量存在，其與心房鈉尿肽（ANP）、C 型鈉尿肽（CNP）、V 型鈉尿肽（VNP）和 D 型鈉尿肽（DNP）共同構(gòu)成利鈉肽家族。利鈉肽家族的這五個(gè)成員雖在氨基酸的排列順序上有所不同，但它們有著相似的生理學(xué)功能，即擴(kuò)張血管、利鈉利尿、阻斷腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）等，不僅在維持細(xì)胞滲透壓、機(jī)體水鹽代謝平衡和血壓穩(wěn)定等方面發(fā)揮著重要作用，而且具有抑制血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，抑制血管重塑的重要作用。
奈西利肽與天然 BNP 有著相同的藥理學(xué)作用：在腎臟，奈西利肽增加腎小球?yàn)V過率（GFR）并阻止鈉的重吸收，引起尿鈉排泄和利尿。此外，奈西利肽還抑制腎素分泌,并直接抑制腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞釋放醛固酮。在外周，奈西利肽松弛平滑肌細(xì)胞而引起血管擴(kuò)張。在心臟，奈西利肽改善冠脈血流,并在左心室發(fā)揮加快舒張效應(yīng)。奈西利肽的上述藥理學(xué)作用,是使其能夠作為 ADHF 治療藥物的基礎(chǔ)，但令其備受矚目的則是它所具有的不同于,一直以來被作為 AD-HF 治療藥物金標(biāo)準(zhǔn)藥物的潛在益處。目前，ADHF 的治療采用的仍是利尿劑、強(qiáng)心劑、靜脈硝酸甘油和硝普鹽這一利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管的聯(lián)合，但這些藥物在產(chǎn)生治療作用的同時(shí)也有著相當(dāng)程度的不良作用（例如：利尿劑致血容量減少從而激活 RAAS，致電解質(zhì)紊亂和降低腎血流,從而減少腎小球?yàn)V過率的作用；強(qiáng)心劑致心肌損傷和致心律失常的作用；靜脈硝酸甘油和硝普鹽的快速耐藥性、氰化物毒性以及神經(jīng)激素疊加效應(yīng)等等），而且已有多項(xiàng)研究證實(shí)應(yīng)用,它們對患者所產(chǎn)生的負(fù)面危險(xiǎn)和短期死亡率增加、遠(yuǎn)期存活率減少的后果。
奈西利肽在有著與眾不同的優(yōu)勢：①它可引起肺毛細(xì)血管充盈壓減少、肺動(dòng)脈阻力減少、中心靜脈壓降低、全身血壓下降和因血管擴(kuò)張去負(fù)荷效應(yīng)引起的心輸出量反射性增加等血流動(dòng)力學(xué)改變，但并不引起反射性的心動(dòng)過速，即這種心臟前后負(fù)荷、心肌耗氧和心室壓力的減少并不伴隨心率的增加，且這些作用的耐受性還未被證實(shí)，因此這些有利作用可持續(xù)存在。②標(biāo)準(zhǔn)的生理應(yīng)變評(píng)估已經(jīng)清楚地證明,在任何水平的奈西利肽處置下心肌小梁,未能因牽拉產(chǎn)生壓力，這一點(diǎn)加上無心動(dòng)過速更加支持奈西利肽,完全沒有增強(qiáng)心臟輸出的可能。③多巴酚丁胺或奈西利肽治療心臟異位心搏前瞻性隨機(jī)評(píng)估（PRECEDENT）證實(shí),奈西利肽無前節(jié)律不整效應(yīng)，近來亦有更多數(shù)據(jù)證明,使用奈西利肽治療的患者室性心動(dòng)過速、二聯(lián)律、重復(fù)跳動(dòng)或休息心率均沒有增加。④奈西利肽最吸引人的潛在益處,還在于它恢復(fù)心臟結(jié)構(gòu)的能力，此外奈西利肽尚可抑制醛固酮和內(nèi)皮素- 1, 以減少重構(gòu)層疊的作用，因而對心室重構(gòu)具有逆轉(zhuǎn)作用。
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Nesiritide (Brain Natriuretic Peptide-32 human) 是納利尿肽受體 (NPRs) 的激動(dòng)劑，其對 NPR-A 和 NPR-C 的 Kd 值分別為 7.3，13 pM。
Kd: 7.3 Pm (NPR-A), 13 pM (NPR-C).
Nesiritide (Brain Natriuretic Peptide-32 human) is an agonist of natriuretic peptide receptor
(NPR)
, with K
d
values of 7.3 and 13 pM for NPR-A and NPR-C, respectively. ProBNP1-108 stimulates guanylyl cyclase-A (GC-A) to near-maximum activities but is 13-fold less potent than Nesiritide (BNP1-32). ProBNP1-108 binds human GC-A 35-fold less tightly than Nesiritide. Neither proBNP1–108 nor Nesiritide activates GC-B. The natriuretic peptide clearance receptor binds proBNP1-108 3-fold less tightly than Nesiritide. The half time for degradation of proBNP1-108 by human kidney membranes is 2.7-fold longer than for Nesiritide, and the time required for complete degradation is 6-fold longer. Nesiritide and proBNP1-108 are best fitted by first- and second-order exponential decay models, respectively.
參考質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
外觀:白色粉末
純度(HPLC) ≥98.0%
醋酸根含量≤12.0%
水分含量≤8.0%
肽含量≥80.0%
內(nèi)毒素≤50EU/mg
氨基酸組成分析≤±10%
奈西利肽
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品