奧拉帕尼性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
乳腺癌和卵巢癌是嚴(yán)重威脅女生的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題，近年我國(guó)乳腺癌發(fā)病率的增長(zhǎng)速度卻高出高發(fā)國(guó)家1-2個(gè)百分點(diǎn)。另一方面，卵巢癌依然是婦科腫瘤醫(yī)生面臨的最嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，原因在于它無成熟的早期診斷方法，確診時(shí)約70%屬于晚期，即使經(jīng)過有效治療達(dá)到完全緩解，仍有70%的病人將會(huì)復(fù)發(fā)，5年存活率一直徘徊在30-40%左右。因此，人們?cè)噲D像其他慢性病一樣，建立卵巢癌的三級(jí)防控措施。
卵巢癌治療上急需一種新的治療藥物，因?yàn)殂K類藥物為基礎(chǔ)的化療在副作用無法忍受之前其使用周期有限。奧拉帕尼與其它正在研發(fā)的PARP抑制劑均是口服制劑，有更好的耐受性，所以這些藥物與傳統(tǒng)的化療相比可以更長(zhǎng)期的使用。奧拉帕尼可阻止一種參與細(xì)胞修補(bǔ)的酶，適用于有某種基因突變的患者。這款藥物在治療其它癌癥方面也有良好前景，這為奧拉帕尼打開了一個(gè)相當(dāng)大的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。
2014年12月19日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)抗癌新藥奧拉帕尼olaparib(Lynparza)，作為單藥治療之前至少經(jīng)過3次化療的晚期卵巢癌患者，或者懷疑BRCA突變的晚期卵巢癌。同時(shí)FDA批準(zhǔn)了用于檢測(cè)BRCA1和BRCA2基因突變的定量與分類診斷試劑盒，BRACAnalysis CDx。Olaparib（Lynparza）是FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)PARP抑制劑。
2015年2月2日，歐盟藥監(jiān)局（EMA）也批準(zhǔn)了Olaparib在歐盟28個(gè)國(guó)家包括冰島、列支敦士登和挪威上市。但是EMA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥和FDA稍有不同，前者是針對(duì)BRCA基因突變的，之前接受過含有鉑類藥物的化療并表現(xiàn)應(yīng)答且復(fù)發(fā)的晚期上皮性卵巢癌患者的維持治療。
圖1為美國(guó)阿斯利康的抗癌藥Lynparza（olaparib）奧拉帕尼膠囊。
奧拉帕尼是全新的口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶［PARP］抑制藥，PARP 包括3 種蛋白家族中最重要的成員：PARP1、PARP2 和PARP3。PARP 酶涉及正常細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡，如DNA 轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和DNA 修復(fù)。奧拉帕尼體外試驗(yàn)結(jié)果表明，單藥治療或以鉑類為基礎(chǔ)的化學(xué)藥物治療后的用藥，顯示出抑制所選擇的腫瘤細(xì)胞株的生長(zhǎng)和降低人體癌癥小鼠異種移植模型的腫瘤生長(zhǎng)。用奧拉帕尼治療后，增加有卵巢癌BRCA 缺陷小鼠腫瘤模型細(xì)胞株細(xì)胞毒性和抗腫瘤活性。體外試驗(yàn)研究也顯示奧拉帕尼誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，可能與PARP 酶活性的抑制和PARP-DNA 復(fù)合物形成的增加，導(dǎo)致細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡破壞和細(xì)胞死亡有關(guān)。
奧拉帕尼是一種新型多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，包括PARP1，PARP2，和PARP3。PARP介導(dǎo)一種DNA修復(fù)機(jī)制，在DNA損傷修復(fù)與細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用，因此奧拉帕尼特異作用于靶向細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)機(jī)制，通過攻擊攜帶BRCA1和BRCA2突變癌細(xì)胞中的關(guān)鍵漏洞起作用，可用于乳腺癌易感基因（BRCA）突變、對(duì)鉑類藥物敏感的復(fù)發(fā)性嚴(yán)重卵巢癌患者的維持治療。
美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院丹娜-法伯癌癥研究所的科學(xué)家的一項(xiàng)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，奧拉帕尼的作用位點(diǎn)是聚合酶Q(POLQ，又稱POLθ)。這些科學(xué)家發(fā)現(xiàn)大量卵巢癌患者同源重組(homologous recombination，HR)修復(fù)途徑基因存在缺陷， 且POLQ的蛋白表達(dá)大大上調(diào)，HR是修復(fù)DNA斷鏈的重要修復(fù)途徑。他們猜測(cè)POLQ是為了彌補(bǔ)HR的缺失并且參與DNA的修復(fù)。
實(shí)驗(yàn)證明，HR正常的細(xì)胞中，敲除POLQ會(huì)使HR活動(dòng)性明顯上升;而在HR缺失的細(xì)胞內(nèi)，敲除POLQ會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。POLQ含有RAD51結(jié)合膜體，可以阻斷RAD51介導(dǎo)的DNA修復(fù)。相關(guān)研究成果發(fā)表在2015年2月12日的《自然》上。Raphael Ceccaldi是該研究成果的第一作者。
研究揭示約10%的卵巢癌患者和5%的乳腺癌患者攜帶有BRCA1或BRCA2基因突變，BRCA1和BRCA2均屬于腫瘤抑制基因，HR修復(fù)途徑的主要組成部分，它們的突變意味著HR修復(fù)途徑的缺失。在BRCA1或BRCA2突變的癌癥模型中，阻滯修復(fù)單鏈DNA斷裂的重要成分——PARP可合成殺滅突變的癌細(xì)胞。將BRCA缺乏的小鼠與POLQ缺乏小鼠雜交培育導(dǎo)致胚胎在孕育后不久死亡，這意味著，同時(shí)存在兩種修復(fù)缺陷具有胚胎致死性。
上述發(fā)現(xiàn)表明，奧拉帕尼這種能夠殺滅BRCA缺陷細(xì)胞的新型口服PARP抑制劑，可能成為這類突變攜帶者的癌癥治療藥物。此前，人們對(duì)于BRCA突變的認(rèn)識(shí)尚未對(duì)卵巢癌或乳腺癌的治療選擇產(chǎn)生影響，而這項(xiàng)研究之后，意味著奧拉帕尼可以用于BRCA1或BRCA2基因突變的腫瘤患者的靶向治療，其治療靶點(diǎn)是癌細(xì)胞的遺傳缺陷而非靶器官。
在卵巢癌和乳腺癌細(xì)胞中，BRCA突變是對(duì)細(xì)胞生存的第一重打擊，因?yàn)樗黾恿怂鼈僁NA損傷的易感性。通過靶向作用于PARP控制的備份修復(fù)通路，奧拉帕尼及其類似藥物實(shí)現(xiàn)了對(duì)細(xì)胞繼續(xù)生存第二重打擊。隨著兩條修復(fù)信號(hào)通路的失調(diào)，DNA損傷的積累對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生了第三重打擊。
吸收
奧拉帕尼通過膠囊制劑的口服給予后，迅速被吸收有峰血漿濃度典型地在給藥后1至3小時(shí)間實(shí)現(xiàn)。用多次給藥無明顯積蓄(積蓄比值1.4–1.5對(duì)每天2次給藥)，3至4天內(nèi)實(shí)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)暴露。
有限數(shù)據(jù)提示在跨越劑量范圍100至400 mg，奧拉帕尼的全身暴露(AUC)的增加低于正比例但跨越試驗(yàn)PK數(shù)據(jù)是變異的。
與一種高脂肪餐共同給藥顯示吸收速率(Tmax延遲2小時(shí))，但不顯著改變奧拉帕尼吸收的程度(均數(shù)AUC增加約20%)。
分布
單次400mg劑量奧拉帕尼后奧拉帕尼在穩(wěn)態(tài)時(shí)有一個(gè)均數(shù)(±標(biāo)準(zhǔn)差)表觀分布容積167±196 L。在血漿濃度實(shí)現(xiàn)在400mg每天2次給藥后奧拉帕尼的體外蛋白結(jié)合是約82%。
代謝
在體外，CYP3A4被顯示是主要負(fù)責(zé)奧拉帕尼代謝的酶。
口服給予14C-奧拉帕尼至女性患者后，未變化奧拉帕尼占血漿中循環(huán)放射性的多數(shù)(70%)。它被廣泛地代謝在尿和糞中未變化藥物放射性分別占15%和6%。代謝多數(shù)歸咎于氧化反應(yīng)與產(chǎn)生一些組分進(jìn)行隨后葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合。
排泄
單次400 mg劑量奧拉帕尼后觀察到一個(gè)均數(shù)(±標(biāo)準(zhǔn)差)末端血漿半衰期11.9 ± 4.8小時(shí)和表觀血漿清除率8.6±7.1L/h。
單次劑量14C-奧拉帕尼后，在7天收集期間86%給予的放射性被回收，44%通過尿和42%通過糞。物料的多數(shù)作為代謝物被排泄。
根據(jù)來自專門致力腎受損試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)，當(dāng)奧拉帕尼被給予有輕度腎受損患者(CLcr = 50-80 mL/min；N=14)與有正常腎功能患者比較(CLcr >80 mL/min; N=8) 奧拉帕尼的均數(shù)AUC和Cmax分別增加1.5和1.2-倍。在有CLcr < 50 mL/min患者或在用透析患者沒有數(shù)據(jù)。
在體外，奧拉帕尼是CYP3A4的一個(gè)抑制劑和在臨床上實(shí)現(xiàn)的更高濃度是CYP2B6一種誘導(dǎo)劑。奧拉帕尼對(duì)其他CYP同工酶產(chǎn)生很小無抑制作用。體外研究曾顯示奧拉帕尼是CYP3A4的底物。
根據(jù)來自一項(xiàng)藥物-相互作用試驗(yàn)數(shù)據(jù)(N=57)，當(dāng)奧拉帕尼是與伊曲康唑，一種強(qiáng)CYP3A抑制劑聯(lián)合給予時(shí)，奧拉帕尼的AUC和Cmax分別增加2.7-和1.4-倍。用基于生理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) (PBPK)模型模擬提示一個(gè)中度CYP3A抑制劑(氟康唑)可增加奧拉帕尼的AUC和Cmax分別2-和1.1-倍。
根據(jù)來自一項(xiàng)藥物-相互作用試驗(yàn)數(shù)據(jù)(N=22)，當(dāng)奧拉帕尼與利福平，一種強(qiáng)CYP3A 誘導(dǎo)劑聯(lián)用給予時(shí)奧拉帕尼的AUC和Cmax減低分別87%和71%。用PBPK模型模擬提示一種中度CYP3A 誘導(dǎo)劑(依非韋倫)可能減低奧拉帕尼的AUC和Cmax分別50-60%和20-30%。
體外研究曾顯示奧拉帕尼是P-gp的底物和BCRP，OATP1B1，OCT1，OCT2，OAT3，MATE1和MATE2K的抑制劑，不知道這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)。
本信息由Chemicalbook曉楠編輯（2015-08-22）。
（1）在臨床試驗(yàn)中奧拉帕利的最常見不良反應(yīng)（≥20%）是貧血，惡心，疲乏（包括乏力），嘔吐，腹瀉，味覺障礙，消化不良，頭痛，食欲減退，鼻咽炎/咽炎/URI，咳嗽，關(guān)節(jié)痛/肌肉骨骼痛，肌痛，背痛，皮炎/皮疹和腹痛/不適。
（2）最常見實(shí)驗(yàn)室異常（≥25%）是肌酐增加，紅細(xì)胞均數(shù)體積升高，血紅蛋白減低，淋巴細(xì)胞減低，絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減低，和血小板減低。
參考質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
外觀性狀:白色粉末 純度(HPLC):≥98.0%
醋酸根含量≤12.0%
水分含量≤8.0%
肽含量≥80.0%
內(nèi)毒素≤50EU/mg
氨基酸組成分析≤±10%
奧拉帕尼
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品