937782-05-3

基本信息
地法米司特
化合物 T27172
N-[2-[(二氟甲氧基)-3-(1-甲基乙氧基)苯基]-4-惡唑基]甲基]-2-乙氧基苯甲酰胺
Difamilast (OPA-15406
Difamilast 937782-05-3
N-[[2-[4-(difluoromethoxy)-3-propan-2-yloxyphenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methyl]-2-ethoxybenzamide
Benzamide, N-[[2-[4-(difluoromethoxy)-3-(1-methylethoxy)phenyl]-4-oxazolyl]methyl]-2-ethoxy-
物理化學(xué)性質(zhì)
常見問題列表
地法米司特的作用機制是通過抑制PDE4酶的活性,從而減少細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷酸(cAMP)的降解。cAMP是一種細胞內(nèi)信號分子,能夠調(diào)節(jié)多種細胞功能,包括抑制炎癥反應(yīng)。通過提高cAMP的水平,地法米司特有助于減少炎癥細胞因子的產(chǎn)生,緩解特應(yīng)性皮炎的癥狀。
地法米司特(Difamilast 15)的合成以單芐基化的原兒茶酸乙酯15.1開始。苯酚15.1首先被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的異丙基醚,隨后在鈀催化的加氫條件下進行去芐基化,生成酚類中間體15.3。通過在高溫、碳酸鉀的條件情況下加入氯二氟乙酸鈉15.4,完成了15.3的二氟甲基化。脫羧基C-O鍵形成反應(yīng)可能通過二氟卡賓過程進行。二氟甲基化產(chǎn)物在酸處理后,經(jīng)堿性介質(zhì)下的酯水解生成苯甲酸衍生物15.5。苯甲酸15.5隨后通過苯甲酰亞胺中間體轉(zhuǎn)化為苯酰胺15.6。苯酰胺15.6與1-乙氧基-3-氯丙酮15.7進行縮合,產(chǎn)生噁唑衍生物,隨后通過皂化并在50%甲醇水溶液中重新結(jié)晶,生成醇15.8。
由噁唑甲醇15.8轉(zhuǎn)化為Difamilast(15)的過程:通過一個活化-置換過程,將醇15.8轉(zhuǎn)化為溴化物15.9,途中經(jīng)過一個甲磺酸酯中間體。然后,將烷基溴化物15.9與草酰亞胺鉀處理,通過SN2型置換引入氮中心。甲胺介導(dǎo)的草酰亞胺脫保護和后續(xù)的鹽形成步驟生成了鹽酸鹽形式的胺15.11,經(jīng)過三步反應(yīng)總收率為69%。最后,將鹽酸鹽15.11與碳酸鈉水溶液處理生成了游離胺,此游離胺經(jīng)過與2-乙氧基苯甲酸15.12的酰胺鍵形成反應(yīng),在水乙醇中重結(jié)晶后得到了Difamilast(15)。