86639-62-5
中文名稱
9-硝基喜樹堿
英文名稱
10-Nitrocamptothecin
CAS
86639-62-5
分子式
C20H15N3O6
分子量
393.35
MOL 文件
86639-62-5.mol
更新日期
2023/12/20 10:15:59
86639-62-5 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
10-硝基喜樹堿9-硝基喜樹堿對照品
9-硝基喜樹堿標準品
英文別名
RUBETICAN9-NITRO-CPT
9-Nitro-20(S)-camptothecine
CAMPTOTHECIN, 9-NITRO-20(S)-
10-Nitrocamptothecin ISO 9001：2015 REACH
4α-Ethyl-4-hydroxy-10-nitro-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14(4H,12H)-dione
(S)-4-Ethyl-4-hydroxy-10-nitro-1H-pyrano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinoline-3,14(4H,12H)-di
(S)-4-Ethyl-4-hydroxy-9-nitro-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14(4H,12H)-dione
(S)-4-Ethyl-4-hydroxy-10-nitro-1H-pyrano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinoline-3,14(4H,12H)-dione
1H-Pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14(4H,12H)-dione, 4-ethyl-4-hydroxy-9-nitro-, (4S)-
所屬類別
醫(yī)藥中間體：原料藥中間體物理化學(xué)性質(zhì)
沸點827.4±65.0 °C(Predicted)
密度1.63±0.1 g/cm3(Predicted)
酸度系數(shù)(pKa)11.17±0.20(Predicted)
常見問題列表
背景及概述
喜樹（Camptothecaacuminate Decne）為珙桐科喜樹屬植物，1985年，Hsing 等發(fā)現(xiàn)喜樹堿及其衍生物是以 DN A 拓撲異構(gòu)酶 I（Topo I）為作用靶標并抑制生物體 DN A的合成而發(fā)揮抗腫瘤的作用后，研究開發(fā)高效低毒的喜樹堿抗腫瘤新藥成為藥學(xué)工作者的工作熱點。喜樹堿（Camptothecin，CPT）是由美國化學(xué)家Wall等從中國珙桐科植物喜樹（Camptothecacuminata）皮果實中提取出來的一種活性物質(zhì)，并確定結(jié)構(gòu)為一種生物堿，它是一種具有抗腫瘤作用的中藥有效成分。該類生物堿存在內(nèi)酯型與羧酸鹽型2種形式，具有內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的內(nèi)酯型在堿性水溶液中皂化開環(huán)生成溶于水的羧酸鹽型，在酸性條件下又重新環(huán)合成內(nèi)酯型。但由于其對消化系統(tǒng)和泌尿 系統(tǒng)的不良反應(yīng)，隨后的10多年間，相關(guān)研究大大減少。直到1985年，Hisang 等揭示了喜樹堿抑制拓撲異構(gòu)酶I（TopoI）的新作用機制，又一次引起國內(nèi)外醫(yī)藥界的極大重視。為尋找到低毒高效的喜樹堿類似物，研究者們對喜樹堿進行了多樣的結(jié)構(gòu)修飾，大量衍生物應(yīng)運而生，有的已用于臨床抗癌治療，如拓撲替康（ropotee n）、伊立替康（irinoteean）。9-硝基喜樹堿（rubitecan，9-NC）是一種新型的半合成喜樹堿衍生物，又稱 RFS200 0，商品名為魯比替康（rubiteean），是美國 Super Gene公司研制的半合成喜樹堿衍生物，為五環(huán)結(jié)構(gòu)，含有一個吡咯[3,4-b] 喹啉環(huán)（A,B,C），一個共軛的吡啶酮環(huán)（D）和一個六元α-羥基內(nèi)酯環(huán)（E），A環(huán)第9位上有一個硝基。完整的α-羥基內(nèi)酯環(huán)活性的必備條件，且只有20（S）構(gòu)型有活性。臨床前藥理學(xué)研究顯示該藥是非常理想的抗腫瘤藥物，它不僅對常見的腫瘤均有高效的抑制作用，而且與目前常用的抗腫瘤藥如5-Fu有良好的協(xié)同作用，它還能抑制亞致死損害恢復(fù)可作為腫瘤放療的增敏劑。該藥還能抑制HIV病毒的復(fù)制，未來也有望用于獲得性免疫缺陷綜合癥AIDS的治療。
作用機制
喜樹堿及其衍生物是以拓撲異構(gòu)酶I為作用靶點，抑制DN A 的合成。拓撲異構(gòu)酶I是生物體內(nèi)廣泛存在的一類必需酶，參與DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組和修復(fù)等所有關(guān)鍵的過程。Topo I為單體酶，分子量為91 ku，共含有765個氨基酸，定位于第20號染色體。Topo I主要集中在DNA 活性轉(zhuǎn)錄區(qū)，能使 DNA的鏈發(fā)生斷裂和再連接。在正常的酶催化循環(huán)中，Topo I與DNA 結(jié)合，DNA 的一條鏈斷裂，形成可裂解的復(fù)合物，從而改變DNA的連環(huán)數(shù)和超螺旋數(shù)。9-硝基喜樹堿以Topo I為作用靶點，其內(nèi)酯環(huán)打開，?；cTopo I中的親核部分相互作用，與Topo I-DN A 斷裂復(fù)合物可逆結(jié)合，形成藥物- Topo I- DNA三元復(fù)合物，從而穩(wěn)定了可裂解復(fù)合物，使復(fù)制叉不能進行下去，從而使細胞死亡。由于癌變細胞的Topo I含量很高，所以癌變細胞比正常細胞更易受 Topo I的抑制作用。細胞能否分裂決定于進入S期及M期這兩個關(guān)鍵點，研究發(fā)現(xiàn)9-NC可以誘導(dǎo)細胞凋亡給藥后細胞生長的S期和G2M期都推遲，9-NC在整個細胞周期內(nèi)都有抑制并且發(fā)現(xiàn)這種抑制作用有劑量和時間依賴性。
藥理作用
- 體外實驗
用人卵巢癌SKOV-3細胞進行實驗，發(fā)現(xiàn)9-NC可加速部分SKOV-3細胞的 凋亡，提示細胞對9-NC的敏感性存在差異；用DU145前列腺癌細胞進行實驗，發(fā)現(xiàn) 9-NC可觸發(fā)細胞凋亡的發(fā)生，且觸發(fā)過程是 由CD95系統(tǒng)所介導(dǎo)的。9-NC 可使 CD95 和CD95L的表達增加，使DU145細胞從非凋亡態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榍暗蛲鰬B(tài)，從而觸發(fā)凋亡的發(fā)生。
2）放射增強作用：將 9-NC加到培養(yǎng)皿中對人H460肺癌細胞進行培養(yǎng)，之后結(jié)合放射治療。結(jié)果顯示，用l0 nmol/L 9-NC對H460細胞進行4-24h不同時間的培養(yǎng)，各實驗組均觀察到放射作用的增強，且各組間差異無顯著性。另外，實驗者又采用5、10、15nmol/L 9-NC對 H460細胞進行24h培養(yǎng)，三組的放射劑量增強率（ER）分別為1.22、1.54、2.0。
3）抗病毒作用：用已感染I型人免疫缺陷病毒（HIV-I）的U937單核細胞進行實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)9-NC可抑制病毒的復(fù)制和抑制HIV-I從被感染細胞中的釋 放，且反應(yīng)呈劑量依賴性。其他一些實驗也證實了9-NC的抗病毒活性，如9-NC可抑制腫瘤壞死因子介導(dǎo)的HIV-I的激活作用，并可加速已潛在感染的T細胞凋亡；用已感染HIV-I的外周血液淋巴細胞進實驗，結(jié)果同樣顯示 9-NC可抑制HIV-I在宿主細胞中的復(fù)制，并誘發(fā)細胞凋亡。
- 體內(nèi)實驗
劑量為200μg/kg/d，l周5 次，治療后腫瘤的生長速度大大下降，有的在治療數(shù) 周后已完全檢測不到。實驗顯示，當9-NC 以氣霧劑的形式用于治療時，其有效劑量比以傳統(tǒng)給藥式治療時小。若給小鼠口服上述劑量，無任何實質(zhì)作用；肌注相同劑量則只有部分療效，且十分限。
2）放射增強作用：將接種了H460 細胞的小鼠分為3組，僅口服 9-NC組（l mg/kg）、僅接受放射治療組和口服9-NC結(jié)合放療組。結(jié)果表明，9-NC可增 強放射治療的效果，其增強因子（EF）為1.64。
合成路線
采用混合硝化劑合成20(S)-9-硝基喜樹堿。以喜樹堿為原料，濃硫酸為反應(yīng)介質(zhì)，混合硝酸鹽為硝化劑進行硝化反應(yīng)，再經(jīng)色譜分離提純制得目標產(chǎn)物9-NC。使9-NC的收率由31%上升到40%左右。研究得到的最佳工藝條件：喜樹堿0.5g，濃硫酸30ml；硝酸根0.007mol，硝酸銨和硝酸鈣的摩爾比為1:1；反應(yīng)溫度20℃，反應(yīng)時間為1天。本方法具有收率高、易分離提純等優(yōu)點，具體反應(yīng)過程如下：
藥代動力學(xué)
已知9-NC在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為9-氨基喜樹堿（9-AC）。通過對小鼠、犬及人的實驗測定了9-NC 轉(zhuǎn)化成 9-AC的藥動學(xué)參數(shù)。1）以小鼠為實驗對象，單劑量口服9-NC 4.1mg /kg后Tmax為0.1h，Cmax為732ng/mL，t1/2為10.0 h，AUC為441ng/h/mL。當9-NC轉(zhuǎn)化為9-AC后，9-AC 的Tmax為0.6h，Cmax為26ng/mL，t1/2為1.2 h，AUC為63ng/h/mL。
2）以犬為實驗對象，單劑量口服 9-NC 1.0mg/kg后，Tmax為 0.7 h，Cmax為19.1ng/mL，t1/264h，AUC為186ng/h/mL。當9-NC轉(zhuǎn)化為9-AC 后，9-AC的Tmax為2.9 h，Cmax為9.2ng/mL，t1/2為21.lh，AUC為310 ng/h/mL。
3）人體試驗中單劑量口服9-NC 0.1mg/kg，Tmax為3.4 h，Cmax為483 ng/mL，AUC為2600 ng/h/mL ，t1/2為2.5h。當 9-NC轉(zhuǎn)化為9-AC后，9-AC的Tmax為10.3 h，Cmax為14.0 ng/mL，AUC為3l1 ng/h/mL，t1/2為7.l h。單劑量口服9-NC 1.0mg/kg，Tmax為5.3h，達Cmax ng/mL，AUC為17194 ng/h/mL，t1/2為4.9 h。當9-NC轉(zhuǎn)化為9-AC后，9-AC的Tmax為17.2 h，Cmax為208 ng/mL，AUC為9121 ng/h/mL，t1/2為13.l h。
藥物相互作用
試驗證實，9-硝基喜樹堿與5-氟尿嘧啶（5-FU）在治療腫瘤時具有協(xié)同作用。用HCT-8結(jié)腸癌細胞進行實驗，9-NC與5-FU聯(lián)用后，藥物活性所加強。另外，實驗中必須先給予9-NC，再給予5-FU，才能顯示出二者的協(xié)同作用，提示給藥 順序是十分重要的。用接種有白血病 P-388細胞的小鼠進行實驗，將9-NC與苯 丙氨酸氮芥（美法侖）聯(lián)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩藥合用后，抗癌活性有所增強，說明 9-NC與美法侖在治療腫瘤時具有協(xié)同作用。劑型研究
- 脂質(zhì)體
- 納米粒
- 包合物
- 自微乳
- 膠束
主要參考資料
[1] 殷琦等. 正在研究中的抗腫瘤新藥9-硝基喜樹堿. 中國新藥雜志. 2005,14(2):226-230.[2] 胡蓉蓉等. 9-硝基喜樹堿研究進展. 南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報.2012,28(5):498-500.
[3] 鄭艷等. 9-硝基喜樹堿的研究進展. 化學(xué)與生物工程.200 6,23 (6):11-13.
[4] 李慶勇等. 9 - 硝基喜樹堿衍生物的合成及體外抗腫瘤活性. 中國藥學(xué)雜志 . 2007,42(10):786-789.
[5] 李踐等. 20(S)-9-硝基喜樹堿的合成研究. 醫(yī)學(xué)研究雜志.2008,37(3):105-106.
[6] 閆晶超等. 9-硝基喜樹堿犬體內(nèi)藥代動力學(xué)研究. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué). 2005 ,10 (11):1220-1223.