波普瑞韋中間體即(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽，是波普瑞韋的側鏈。波普瑞韋是由美國先靈葆雅公司(Schering-Ploug)研制的擬丙肝肝炎蛋白酶抑制劑，可作為三聯(lián)療法的主要藥物(與聚乙二醇α-干擾素、利巴韋林聯(lián)合使用)用于CHC基因I型慢性病型肝炎的治療。三種藥物共同使用能治愈60％以上的患者，是單獨使用聚乙二醇α-干擾素或利巴韋林的治愈率的2到3倍，且波普瑞韋在提高治愈率的同時還能縮短治療時間。

波普瑞韋（商品名Boceprevir)化學名為(1S,2S,5S)-N-(4-氨基-1-環(huán)丁基—3,4-二氧代丁烷-2-基)-3-[(2S)-2-(叔丁基氨基甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酰胺,是由美國先靈葆雅公司(Schering-Ploug)研制的擬丙肝肝炎蛋白酶抑制劑,可作為三聯(lián)療法的主要藥物（與聚乙二醇a–干擾素、利巴韋林聯(lián)合使用）用于CHC基因Ⅰ型慢性病型肝炎的治療。三種藥物共同使用能治愈60%以上的患者,是單獨使用聚乙二醇α–干擾素或利巴韋林的治愈率的2到3倍,且波普瑞韋在提高治愈率的同時還能縮短治療時間。該藥于2011年5月13日經(jīng)美國食品藥品管理局(FDA)批準上市。1R, 2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(I)是波普瑞韋的側鏈合成過程中造價最高的關鍵中間體。

本品是一種氮雜雙環(huán)己烷衍生物，可用于制備丙型肝炎病毒 (HCV) NS3 絲氨酸蛋白酶抑制劑。

將147.7g6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷鹽酸鹽(1.0mol,1.0eq)和138g碳酸鉀(1.0mol)加入到1.5L水中，攪拌均勻，然后冰浴下慢慢滴加218.3g二碳酸二叔丁酯(1.0mol)，完畢后，升至室溫攪拌3小時，停止攪拌，靜置分液，分出上層有機層，水層用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取一遍，合并有機層，使用無水硫酸鈉干燥，濃縮除去溶劑，得到205g中間體A，產率為97.0％。

向三口燒瓶中依次加入200g中間體A(0.95mol,1.0eq)，加入108.5g(1S,2S)-(+)-1,2-環(huán)己二胺(0.95mol,1.0eq)作為手性配體，加入2.0L甲基叔丁基醚作為無水有機溶劑，置換三次空氣，N2保護，用液氮給燒瓶降溫至-70℃，緩慢滴加0.68L濃度為1.4mol/L上的仲丁基鋰環(huán)己烷溶液，其中仲丁基哩的物質的量為0.95mol(1.0eq)，1小時內滴加完畢；控制反應瓶內溫度不大于-70℃，攪拌2h后，通入干燥的二氧化碳1h。反應系統(tǒng)逐漸升到室溫，向反應液中加2.0L水，攪拌10min，靜置分液，保留水相；有機相用1L5％氫氧化鈉溶液分別洗滌兩遍，保留水相，合并三次的水相；將水相用濃鹽酸調到pH＝3左右，使用2.0L甲基叔丁基醚分別萃取三次得有機相，合并有機相；將有機相干燥，濃縮，使用石油醚重結晶，得到165g白色固體中間體B，收率68.0％，光學純度ee值為98.0％。

將165g中間體B(0.65mol,1.0eq)加入到1.5L飽和的氯化氫甲醇溶液中，升溫回流攪拌3h，停止攪拌，旋蒸除去甲醇，使用石油醚重結晶，得到127g白色固體即波普瑞韋中間體，(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯鹽酸鹽，收率95.0％，光學純度ee值為98.5％。