氯馬昔巴特的克級(jí)規(guī)模合成方法：首先，用氫化鋁鋰將二丁基丙二酸二乙酯（22.1）還原成二元醇22.2，收率為95%。接著，在乙酸中用HBr將二元醇轉(zhuǎn)化為溴乙醇（22.3）。最后，用三氧化硫吡啶絡(luò)合物將該醇氧化成溴醛（22.4）。

接下來，將2-氯-5-硝基苯甲酸(22.5)使用五氯化磷轉(zhuǎn)化為酸氯化物，所得到的產(chǎn)物直接在與茴香醚進(jìn)行的傅-克?；磻?yīng)中使用，得到酮22.6。使用三乙基硅烷和三氟甲磺酸在三氟乙酸中實(shí)現(xiàn)對(duì)22.6的脫氧反應(yīng)，得到芳烴22.7。接下來，將22.7用硫化鈉處理，通過親核芳香取代反應(yīng)(SNAr)置換氯原子；然后向反應(yīng)中加入中間體22.4，通過SN2置換溴化物（22.4）形成硫醚。硫醚的醛基在氧化硫醚之前被保護(hù)為二甲縮醛，在一個(gè)反應(yīng)中使用醋酸鈉和過醋酸進(jìn)行氧化。最后，將縮醛水解還原為醛基，以97%的總收率完成3步反應(yīng)得到22.8。在甲醛和硫酸存在下催化加氫，將22.8的硝基轉(zhuǎn)化為二甲氨基，得到22.9，收率為89%。在四氫呋喃(THF)中用叔丁醇鉀處理22.9，得到熱力學(xué)控制的立體選擇性環(huán)化，將22.10的羥基和甲氧基苯基設(shè)定在syn關(guān)系中。環(huán)化產(chǎn)物(22.10)以 93%的收率得到，并以1:1的比例作為對(duì)映體混合物分離，通過模擬移動(dòng)床(SMB) 色譜法進(jìn)行分離。使用叔丁醇鉀使非目標(biāo)4S,5S對(duì)映體外消旋化的條件時(shí)，建議可以對(duì)其重新進(jìn)行SMB色譜分離以提高產(chǎn)率。純化的4R,5R-22.10經(jīng)過與蛋氨酸和甲磺酸的反應(yīng)，得到酚22.11，收率為80%。

為了完成Marilixibat Chloride的合成，4-氯甲基苯甲酸被硼烷-THF加合物還原成芐醇（22.13），收率為86%。然后，芐基氯22.13與苯酚22.11 發(fā)生SN2反應(yīng)。芐醇隨后轉(zhuǎn)化為氯化物，氯化物隨后被二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷（DABCO）置換，通過3個(gè)步驟以77%的收率得到氯馬昔巴特（22）。