200815-49-2
中文名稱
酒石酸福莫特羅
英文名稱
Arformoterol tartrate
CAS
200815-49-2
分子式
C19H24N2O4.C4H6O6
分子量
494.494
MOL 文件
200815-49-2.mol
更新日期
2024/10/31 10:02:05
200815-49-2 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
酒石酸阿福特羅酒石酸福莫特羅
福莫特羅酒石酸鹽
酒石酸阿福莫特羅
酒石酸阿福特羅溶液,100PPM
酒石酸福莫特羅/酒石酸阿福莫特羅
甲醇中酒石酸阿福特羅溶液,100ΜG/ML
N-[2-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺-L-(+)-酒石酸鹽
英文別名
R,R-Form L-tartrateAfromoterol tartrate
Arformoterol tartrate
(R,R)-Formoterol tartrate
(R,R)-ForMoterol-L-(+)-Tartrate
(R,R)-(-)-ForMoterol-d6 Tartrate
(R,R)-(-)-Formoterol tartrate salt
(R,R)-ForMoterol-L-(+)-Tartrate API
R-[4-(benzyloxy)-3-(formanmino)phenyl]oxirane
Arformoterol tartrate Solution in Methanol, 100μg/mL
所屬類別
原料藥：呼吸系統(tǒng)用藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點184°
儲存條件Refrigerator, Under Inert Atmosphere
溶解度DMSO（微溶、超聲處理）、甲醇（微溶、加熱、超聲處理）
形態(tài)固體
顏色白色至淺棕色
常見問題列表
概述
酒石酸阿福特羅(Arformoterol Tartrate)是美國塞普拉柯公司 (Seoracor)，開發(fā)的具有選擇性的，長效β-2腎上腺素受體激動劑，2006 年10月獲FDA批準(zhǔn)，并于2007年4月首先在美國上市。酒石酸阿福特羅，用于長期維持治療慢性阻塞性肺病(COPD)，引起的支氣管收縮癥狀，包括慢性支氣管炎和肺氣腫。反合成分析
阿福特羅含有β-胺基醇結(jié)構(gòu)，切斷后得到胺183和β-溴代醇184，同時需要用芐基將 184的酚羥基保護(hù)起來。將184的酰胺鍵切斷，隨后將胺基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為硝基，得到(R)-1- (4-芐氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙醇186。手性醇可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酮187，然后利用不對稱還原反應(yīng)構(gòu)建手性。利用還原胺化反應(yīng)，將另一中間體183的仲胺切斷，得到易得的芐胺和化合物189。
合成路線
以1-(4-芐氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙酮187為起始原料，通過不對稱還原反應(yīng)將其羰基還原R構(gòu)型的溴代醇186，光學(xué)純度94%。在Adams催化劑作用下，溴代醇的硝基被催化氫化還原為胺基，隨后與甲酸作用得到酰胺化合物184。另一方面，1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-酮與芐胺發(fā)生還原胺化反應(yīng)，并用(S)-扁桃酸拆分得到R構(gòu)型的N-芐基-1 -(4-甲氧基苯基)丙烷-2-胺183，光學(xué)純度為99.5%。在K2CO3的作用下，中間體184的溴代醇部分首先生成環(huán)氧化物，然后再與前述制得的胺183發(fā)生開環(huán)反應(yīng)制得胺基醇，通過催化氫化將分子中兩個芐基脫去，得到阿福特羅。最后，阿福特羅與酒石酸成鹽，以70%的收率得到酒石酸阿福特羅182。
藥理
本品為一種選擇性長效β-2受體激動劑，可激活體內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，該酶能使三磷酸腺苷(ATP)轉(zhuǎn)化為3'- 5'- 環(huán)磷腺苷(cAMP)，細(xì)胞內(nèi)cAMP量增加可松弛支氣管平滑肌，并能減少過敏性介質(zhì)從細(xì)胞特別是肥大細(xì)胞中釋放。體外試驗顯示，本品能抑制人肺肥大細(xì)胞中組胺、白三烯等介質(zhì)的釋放。此外，其還能抑制麻醉豚鼠體內(nèi)由組胺介導(dǎo)的血漿清蛋白的滲漏，并抑制氣道高反應(yīng)性模型犬體內(nèi)由過敏原誘導(dǎo)的嗜酸性細(xì)胞的內(nèi)流。目前尚不清楚這些體外試驗及動物實驗結(jié)果與人體實驗的相關(guān)性。藥動學(xué)
COPD患者連續(xù)14天使用阿福特羅吸入液(150 μg，bid)，tmax約為1.5 h，Cmax及AUC0-12分別為4.3 ng/L和34.5 ngh /L，且在5～50μg劑量范圍內(nèi)，AUC0-12與劑量呈線性關(guān)系。阿福特羅的血漿蛋白結(jié)合率為52%～65%。在肝細(xì)胞和肝微粒中體進(jìn)行的體外試驗表明，阿福特羅的主要代謝途徑是與葡糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)(葡糖醛酸化),其次為O-去甲基化。在血漿和尿液中，阿福特羅多以葡糖醛酸苷和硫酸鹽的形式存在，而在尿液和糞便中，O-脫甲基化代謝產(chǎn)物的量不足給藥量的17%。在健康受試者體內(nèi)，原形藥物的腎清除率為8.9 L/h。COPD患者使用阿福特羅吸入液(150μg，bid)后，其平均末端消除相半衰期為26 h。適應(yīng)證
本品適用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者支氣管收縮的長期維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫。不良反應(yīng)
2項臨床研究中，本品15 mg、一日2次組發(fā)生率≥2%且超過安慰劑組的不良反應(yīng)有疼痛、胸痛、背痛、腹瀉、鼻竇炎、腿痛性痙攣、皮疹、流感樣綜合征、外周性水腫、肺疾病(主要為肺部或胸部充血)。有10種不良反應(yīng)與劑量相關(guān)：虛弱、發(fā)燒、支氣管炎、COPD、頭痛、嘔吐、高血鉀癥、白細(xì)胞增多、神經(jīng)質(zhì)和震顫等。注意事項
對任何組分過敏者禁用，對消旋福莫特羅過敏者禁用。不適用于急性支氣管痙攣患者、急性惡化 COPD 患者、兒童 COPD 患者治療。不得將本品與其他長效β-2受體激動劑同時使用。如治療過程出現(xiàn)支氣管痙攣癥狀，立即停用本品。如治療過程中出現(xiàn)病情惡化，應(yīng)立即變更治療方案。如治療過程中出現(xiàn)如脈搏率增加、血壓增高或其他心血管方面的不良反應(yīng)，需中止治療。本品可引起臨床上罕見的心臟收縮壓(舒張壓)、脈率、心電圖改變。有心血管疾病特別是冠狀動脈供血不足、心律失常及高血壓的患者或有驚厥性疾病、甲狀腺毒癥的患者及對擬交感胺過敏的患者慎用本品。在治療過程中可能出現(xiàn)速發(fā)過敏性反應(yīng)如支氣管痙攣、血管性水腫和皮疹。與其他β受體激動劑類似，本品還可能使一些患者出現(xiàn)嚴(yán)重的低鉀血癥。用法與用量
本品的推薦劑量為15 mg、一日2次(早晚各1次)經(jīng)由霧化器吸入。日劑量不超過30 mg。肝腎功能不全者無需調(diào)整劑量。制劑
本品為吸入溶液劑，每小瓶 15 mg/2 mL。參考文獻(xiàn)
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