162808-62-0
中文名稱(chēng)
卡泊芬凈
英文名稱(chēng)
Caspofungin
CAS
162808-62-0
分子式
C53H89N9O15
分子量
1092.33
MOL 文件
162808-62-0.mol
更新日期
2025/01/06 14:41:05
162808-62-0 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
卡泊芬凈卡鉑芬凈
卡泊芬凈(自由基)
英文別名
m991CS-1171
Aids058650
Aids-058650
CASPOFUNGIN
CASPORFUNGIN
Caspofungine
Cancidas (tm)
Caspofungin (Base)
Caspofungin MK-0991
物理化學(xué)性質(zhì)
沸點(diǎn)1408.1±65.0 °C(Predicted)
密度1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
酸度系數(shù)(pKa)9.86±0.26(Predicted)
常見(jiàn)問(wèn)題列表
理化性質(zhì)
卡泊芬凈 (Caspofungin) 是第一個(gè)獲準(zhǔn)用于治療侵襲性真菌感染的棘白菌素類(lèi)藥物。體外體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)卡泊芬凈對(duì)于重要機(jī)會(huì)感染病原菌-念珠菌和曲霉菌均具有良好抗菌活性?？ú捶覂敉ㄟ^(guò)抑制 1,3-β-葡聚糖的合成使得細(xì)胞壁破裂，臨床顯示卡泊芬凈對(duì)治療各種念珠菌病和曲霉菌病的均有良好效果。產(chǎn)品特點(diǎn)
卡泊芬凈是一種由Glarea Lozoyensis發(fā)酵產(chǎn)物合成而來(lái)的半合成脂肽（棘白菌素，echinocandin）化合物。醋酸卡泊芬凈能抑制許多絲狀真菌和酵母菌細(xì)胞壁的一種基本成份-β(1，3)-D-葡聚糖的合成。哺乳類(lèi)動(dòng)物的細(xì)胞中不存在β(1，3)-D-葡聚糖。體外藥理學(xué)研究顯示，卡泊芬凈對(duì)許多種致病性曲霉菌屬和念珠菌屬真菌具有抗菌活性。作用機(jī)制
(1,3)- D -葡聚糖合成酶是真菌細(xì)胞壁合成的關(guān)鍵成分，卡泊芬凈可通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性抑制該酶而發(fā)揮抗真菌作用。靜脈給藥后，由于組織分布，血漿藥物濃度迅速下降，隨后藥物逐漸從組織再釋放?？ú捶覂舻拇x隨著劑量的增加而增加，且在多次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間上存在劑量相關(guān)性。因此，為了達(dá)到有效治療水平，并避免藥物累積，應(yīng)于首次予負(fù)荷劑量，隨后予維持劑量。當(dāng)同時(shí)使用細(xì)胞色素p450 3A4誘導(dǎo)劑時(shí)，如利福平、卡馬西平、地塞米松、苯妥英等，建議增加卡泊芬凈的維持劑量。（信息編輯 ChemicalBook 瑤瑤）適應(yīng)癥
FDA批準(zhǔn)的卡泊芬凈的適應(yīng)癥包括：1.發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞減少癥：其定義為：發(fā)熱>38℃，伴中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）≤500/ml，或伴ANC≤1000/ml并預(yù)測(cè)其最低可降至500/ml以下。據(jù)美國(guó)感染病協(xié)會(huì)（IDSA）推薦，盡管持續(xù)發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞減少癥的病人已應(yīng)用廣譜抗生素治療，高?；颊呷酝扑]應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，這些抗真菌藥物包括卡泊芬凈等。
2.侵襲性念珠菌?。篒DSA推薦棘白菌素類(lèi)（如卡泊芬凈）作為念珠菌血癥的首選藥物。亦可用于治療念珠菌感染引起的腹腔膿腫、腹膜炎和胸腔感染等。
3.食道念珠菌?。嚎ú捶覂艨捎糜谥委燁B固性或其他療法不耐受患者的食道念珠菌感染。幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，卡泊芬凈的治療效果可與氟康唑相媲美。2002年，維拉努瓦等人對(duì)177例被診斷為食管念珠菌病的HIV患者進(jìn)行了雙盲隨機(jī)試驗(yàn)。研究人員將患者隨機(jī)分為兩組：卡波芬凈組（50mg 靜點(diǎn)）或氟康唑組（200mg 靜點(diǎn)）每日1次，持續(xù)7-21天。停藥后5-7天，癥狀緩解，內(nèi)鏡檢查明顯改善。兩組治療有效率分別為81%和85%。同年，Kartsonis等人的回顧性分析證實(shí)了卡波芬凈對(duì)氟康唑耐藥或難治性食管念珠菌病的療效，在14例體外試驗(yàn)?zāi)退幍幕颊咧杏?1例獲得成功，在11例難治性患者中有7例獲得成功。
4.侵襲性曲霉菌?。嚎ú捶覂粢驯慌鷾?zhǔn)用于治療主要抗真菌藥物伏立康唑不耐受、耐藥、無(wú)效患者的侵襲性曲霉菌病。但棘白菌素不推薦作為一線治療。
生產(chǎn)工藝
卡泊芬凈需要采用發(fā)酵半合成技術(shù)制備，需要先通過(guò)發(fā)酵技術(shù)獲得主環(huán)粗品，再經(jīng)過(guò)分離純化獲得中間產(chǎn)物，再以中間產(chǎn)物為起始物料，采用合成技術(shù)完成側(cè)鏈拼接，最終獲得目標(biāo)成分。因?yàn)?ldquo;發(fā)酵半合成”的產(chǎn)品需要經(jīng)過(guò)發(fā)酵，分離純化，合成等多個(gè)技術(shù)環(huán)節(jié)，技術(shù)路線和過(guò)程參數(shù)控制非常復(fù)雜。另外，申報(bào)注冊(cè)卡泊芬凈這樣一個(gè)發(fā)酵半合成的產(chǎn)品的法規(guī)要求也極高，申報(bào)文件需要從發(fā)酵源頭開(kāi)始，不僅要系統(tǒng)研究菌種培育、發(fā)酵工藝、提純工藝，還要摸索合成環(huán)節(jié)的路線、條件，并在工藝過(guò)程中控制雜質(zhì)，由于其終產(chǎn)物相當(dāng)脆弱，稍有不慎就會(huì)前功盡棄，技術(shù)難度和成本不可謂不大。根據(jù)恒瑞之前公告獲批的信息，在該品種上的研發(fā)投入為3054萬(wàn)元。正是由于技術(shù)壁壘高，競(jìng)爭(zhēng)格局好，恒瑞卡泊芬凈上市后也維持了一個(gè)比較好的價(jià)格空間。從中標(biāo)情況來(lái)看，默沙東50mg和75mg兩個(gè)規(guī)格卡泊芬凈的中標(biāo)地區(qū)超過(guò)20個(gè)，中標(biāo)價(jià)格中值分別是1734.96元/支和2277.08元/支。恒瑞50mg規(guī)格在上市后已經(jīng)覆蓋了15個(gè)地區(qū)，中標(biāo)價(jià)格中值1449.67 元/支。
市場(chǎng)情況
卡泊芬凈是默沙東通過(guò)發(fā)酵半合成技術(shù)開(kāi)發(fā)的脂肽類(lèi)化合物，可以抑制許多絲狀真菌和酵母菌細(xì)胞壁的基本成分β（1,3）-D-葡聚糖的合成，從而發(fā)揮抗真菌的作用。2001/01/26獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首個(gè)獲批的棘白菌素類(lèi)抗真菌劑。2002/09/24在中國(guó)批準(zhǔn)上市，商品名為科賽斯。卡泊芬凈目前是各國(guó)臨床指南推薦的抗真菌感染用藥。比如美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)（IDSA）2015年12月發(fā)布的指南推薦采用棘白菌素類(lèi)藥物（如卡泊芬凈）替代氟康唑作為一線藥物治療念珠菌血癥。中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)制定的《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》也推薦卡泊芬凈作為侵襲性真菌感染的預(yù)防性藥物以及感染后的目標(biāo)治療。卡泊芬凈上市后的銷(xiāo)售表現(xiàn)非常穩(wěn)定，專(zhuān)利保護(hù)于2014年到期，此后銷(xiāo)售額逐漸下滑，2018年銷(xiāo)售額為3.26億美元。
卡泊芬凈2010-2018年全球銷(xiāo)售額（百萬(wàn)美元）
不良反應(yīng)
由于真菌細(xì)胞壁中的(1,3)- D -葡聚糖在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中并不存在，所以卡泊芬凈不良反應(yīng)的發(fā)生率相對(duì)較低，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、畏寒、靜脈炎、血栓性靜脈炎、乳糜瀉、惡心、嘔吐、皮疹、頭痛、腹痛及腹瀉。亦有使用卡泊芬凈后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的報(bào)道，主要是由于該藥在肝臟代謝緩慢。