1492952-76-7
中文名稱
ABL-001
英文名稱
(R)-N- (4-(chlorodifluoromethoxy)phenyl)- 6-(3- hydroxypyrrolidin-1- yl)-5- (1H-pyrazol- 5-yl)nicotinamide
CAS
1492952-76-7
分子式
C20H18ClF2N5O3
分子量
449.84
MOL 文件
1492952-76-7.mol
更新日期
2024/12/23 10:32:55
1492952-76-7 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
化合物ASCIMINIB變構(gòu)BCR-ABL抑制劑(ASCIMINIB)
(R)-N-(4-(氯二氟甲氧基)苯基)-6-(3-羥基吡咯-1-基)-5- (1H-吡唑-5-基)煙酸酰胺
N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3R)-3-羥基-1-吡咯烷基]-5-(1H-吡唑-3-基)-3-吡啶甲酰胺
英文別名
ABL-001EOS-61420
Asciminib
L1F3R18W77
ABL001
ABL-001
UNII-L1F3R18W77
asciminib free base
ABL-001 (ASCIMINIB)
Asciminib (ABL-001)
ABL-001
AB -001
ABL001
ASCIMINIB
ASCIMINIB FREE BASE
所屬類別
有機(jī)原料：雜環(huán)化合物物理化學(xué)性質(zhì)
沸點(diǎn)631.7±55.0 °C(Predicted)
密度1.518±0.06 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件-20°C儲(chǔ)存
溶解度DMSO:93.0(Max Conc. mg/mL);206.74(Max Conc. mM)
Ethanol:90.0(Max Conc. mg/mL);200.07(Max Conc. mM)
Ethanol:90.0(Max Conc. mg/mL);200.07(Max Conc. mM)
酸度系數(shù)(pKa)10.81±0.70(Predicted)
形態(tài)結(jié)晶固體
顏色White to off-white
常見問題列表
生物活性
Asciminib (ABL001)是一種有效的、選擇性的ABL1變構(gòu)抑制劑，Kd值為0.5-0.8?nM，與ABL1的十四?？诖Y(jié)合。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
Abl1
(Cell-free assay) | 0.45 nM |
體外研究
ABL001是一種有效的、選擇性的BCR-ABL抑制劑，對(duì)多數(shù)突變型都具有活性，如T315I。ABL001與ABL1的調(diào)節(jié)位點(diǎn)的結(jié)合，在野生型ABL中，這一位點(diǎn)通常是被一個(gè)肉豆蔻?；鶊F(tuán)所占據(jù)。ABL001通過不同于其他靶向催化位點(diǎn)的抑制劑機(jī)理抑制了ABL激酶活性。它與BCR-ABL激酶區(qū)域的口袋結(jié)合，正常狀態(tài)下，這一區(qū)域?yàn)锳BL1的十八烷基化N端所占，一旦與BCR結(jié)合，作用于ABL1自我調(diào)節(jié)功能的十八烷基化N端丟失。ABL001通過結(jié)合這一空白位點(diǎn)，模擬了十八烷基化N端的作用，從而恢復(fù)了激酶活性的負(fù)向調(diào)控功能。濃度為1-10 nM的ABL001可選擇性地抑制CML和Ph+ ALL細(xì)胞的生長(zhǎng)；而即使在濃度高達(dá)1000倍以上時(shí)，BCR-ABL-陰性細(xì)胞不受ABL001的影響。ABL001與ABL的肉豆蔻酰口袋結(jié)合的離解常數(shù)Kd為0.5-0.8 nM，誘導(dǎo)失活的C端螺旋構(gòu)象。ABL001對(duì)所檢測(cè)的60多種激酶沒有活性，其中包括SRC；同時(shí)對(duì)G蛋白偶聯(lián)受體、離子通道、核受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體也沒有活性。因此ABL001具有高選擇性。
體內(nèi)研究
在KCL-22小鼠移植瘤模型中，ABL001具有有效的抗腫瘤活性，能夠引起完全的腫瘤消退，并與pSTAT5抑制效果呈濃度依賴性關(guān)系。ABL001具有中等的口服吸收度、體內(nèi)體積分布和半衰期。它作為單藥進(jìn)行給藥時(shí)，能夠誘導(dǎo)臨床的抗腫瘤活性，在既往多次化療的CML（慢性髓細(xì)胞性白血?。┗颊咧心褪芰己?。至于其藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)，在小鼠、大鼠和狗中單次靜脈注射1mg/kg, 2mg/kg和1mg/kg的ABL001，血漿清除率（CL）分別為12, 16和6 mL/min/kg。在小鼠和狗中，單次靜脈注射1 mg/kg ABL001，T
1/2term
分別為1.1和3.7小時(shí)。在大鼠中，單次靜脈注射2 mg/kg，T
1/2term
為2.7小時(shí)。對(duì)小鼠和大鼠口服以30 mg/kg ABL001后，其口服生物利用度分別為35%和27%；而在狗中，口服以15 mg/kg ABL001，口服生物利用度為111%。