129425-81-6
中文名稱
MSA-2
英文名稱
MSA-2
CAS
129425-81-6
分子式
C14H14O5S
分子量
294.32
MOL 文件
129425-81-6.mol
更新日期
2024/12/26 14:09:44
129425-81-6 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
MSA-25,6-二甲氧基-Γ-氧代苯并[B]噻吩-2-丁酸
4-(5,6-二甲氧基苯并[B]噻吩-2-基)-4-氧代丁酸
英文別名
MSA-2Benzo[b]thiophene-2-butanoic acid, 5,6-dimethoxy-γ-oxo-
所屬類別
生物化工：激動(dòng)劑抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
沸點(diǎn)509.3±50.0 °C(Predicted)
密度1.336±0.06 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件4°C, protect from light
溶解度DMSO: 125 mg/mL (424.71 mM)
酸度系數(shù)(pKa)4.35±0.17(Predicted)
形態(tài)結(jié)晶固體
顏色Light yellow to brown
常見問題列表
STING激動(dòng)劑
第一代STING激動(dòng)劑是cGAMP的環(huán)狀二核苷酸（cyclic dinucleotide, CDN）類似物。當(dāng)在動(dòng)物模型中全身給藥時(shí)，由于無處不在的STING表達(dá)，它們?cè)谀[瘤和正常組織中等效地誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子表達(dá)。因此，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的基于CDN的STING激動(dòng)劑都是通過直接瘤內(nèi)注射的方式給藥，這就將它們的應(yīng)用范圍限制在少數(shù)幾種腫瘤。為了將它們應(yīng)用于各種各樣的癌癥，需要適合系統(tǒng)性給藥并優(yōu)先靶向腫瘤的STING激動(dòng)劑。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國默克公司的研究人員發(fā)現(xiàn)一種以前未知的化合物（MSA-2）可系統(tǒng)性給藥，并通過它的獨(dú)特作用機(jī)制優(yōu)先靶向腫瘤。此外，MSA-2易于口服給藥，由于方便和成本低，這是一種理想的給藥途徑。
MSA-2是在促進(jìn)β干擾素分泌的化學(xué)誘導(dǎo)劑的表型篩選中被鑒定出來的。在無細(xì)胞試驗(yàn)中，MSA-2可與人類和小鼠STING結(jié)合。MSA-2在小鼠中表現(xiàn)出類似的口服和皮下暴露。在荷瘤小鼠中，MSA-2通過兩種給藥途徑誘導(dǎo)血漿和腫瘤中的β干擾素升高。耐受性良好的MSA-2療程誘導(dǎo)了攜帶MC38同系腫瘤（syngeneic tumor）的小鼠體內(nèi)的腫瘤消退。大多數(shù)表現(xiàn)出完全消退的小鼠對(duì)MC38細(xì)胞的再次接種有抵抗力，這表明持久的抗腫瘤免疫反應(yīng)建立了。在對(duì)PD-1阻斷反應(yīng)中等或較差的腫瘤模型中，MSA-2和抗PD-1抗體的組合使用在抑制腫瘤生長和延長生存期方面優(yōu)于單藥治療。
結(jié)構(gòu)研究表明，MSA-2以非共價(jià)二聚體的形式與STING結(jié)合，并呈現(xiàn)封閉構(gòu)象。每個(gè)結(jié)合的MSA-2與STING同源二聚體的兩個(gè)單體相互作用。這種最簡單的模型可以解釋MSA-2的所有觀察到的平衡和動(dòng)力學(xué)行為：MSA-2在溶液中以單體和非共價(jià)二聚體的形式存在，處于對(duì)單體有強(qiáng)烈偏好的平衡狀態(tài)；MSA-2單體不能結(jié)合STING，而非共價(jià)的MSA-2二聚體則以納摩爾親和力結(jié)合STING。MSA-2類似物的共價(jià)偶聯(lián)二聚體對(duì)STING表現(xiàn)出納米摩爾的親和力，這進(jìn)一步支持了這種模型。
模擬和實(shí)驗(yàn)分析預(yù)測作為一種弱酸，MSA-2在酸化的腫瘤微環(huán)境中會(huì)比在正常組織中表現(xiàn)出更大的細(xì)胞效力，這是由于細(xì)胞進(jìn)入和滯留的增加，再加上STING占用率對(duì)MSA-2濃度依賴性固有陡增。MSA-2在腫瘤中對(duì)STING的優(yōu)先激活可能在很大程度上有助于觀察到這種化合物良好的體內(nèi)抗腫瘤活性和耐受性。
總之，在這項(xiàng)新的研究中，這些作者發(fā)現(xiàn)MSA-2是一種口服的人STING激動(dòng)劑，描述了它的鑒定、體內(nèi)抗腫瘤特性和作用機(jī)制。MSA-2可能被證明對(duì)發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)適合臨床系統(tǒng)給藥的人STING激動(dòng)劑有價(jià)值。
用途
MSA-2是一種口服的非核苷酸STING激動(dòng)劑，對(duì)人STING亞型WT和HAQ的EC50分別為8.3和24μM。
生物活性
MSA-2 是一種具有抗腫瘤活性的口服非核苷酸人類 STING 激動(dòng)劑。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
STING
() |
體內(nèi)研究
MSA-2 dosed via either PO or SC regimens achieved comparable exposure in both tumor and plasma. MSA-2 also exhibits dose-dependent antitumor activity when administered by IT, SC, or PO routes, and dosing regimens were identified that induced complete tumor regressions in 80 to 100% of treated animals.
MSA-2 (PO: 60 mg/kg or SC: 50 mg/kg; single dose) that effectively inhibits tumor growth induced substantial elevations of IFN-β, interleukin-6 (IL-6), and TNF-α in tumor.
| Animal Model: | MC38 tumor-bearing C57BL6 mice |
| Dosage: | 60 mg/kg |
| Administration: | P.o. ; s.c (50 mg/kg); single dose |
| Result: | PO or SC doses of MSA-2 that effectively inhibited tumor growth induced substantial elevations of IFN-β, interleukin-6 (IL-6), and TNF-α in tumor. |