116476-13-2
116476-13-2 結(jié)構(gòu)式
物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀富馬酸司莫地爾(Semotiadil Fumarate)：C29H32N2O6S?C4H4O4。[116476-14-3]。從乙醇結(jié)晶，熔點134-135℃。[α]D23+195°(二甲亞砜)。
制備方法
方法1
方法1：從消旋的化合物(I)出發(fā)，合成出最終的消旋產(chǎn)物后，再進行拆分?；衔?I)(30.1g，0.10mo1)溶于60ml干燥二甲基甲酰胺，在0℃滴加氫化鈉(60%的礦物油懸浮物，4.80g，0.12mo1)在40ml干燥二甲基甲酰胺的溶液，然后在室溫下攪拌30min。加入1-溴-3-氯丙烷 (18.9g，0.12mo1)在30ml干燥二甲基甲酰胺中的溶液，在室溫下攪拌2h。傾入700ml水中，用乙酸乙酯提取，提取液用水和鹽酸洗，無水硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。沉淀出的結(jié)晶用甲醇洗，得33.3g化合物(Ⅱ)，收率88％，熔點97-99℃。化合物(Ⅱ)(11.3g，30.0mo1) N-甲基-N-[2-[3，4-(亞甲基二氧)苯氧基]乙基]胺(Ⅲ，6.15g，31.5mmo1)溶于60ml干燥二甲基甲酰胺，加入碳酸氫鈉(7.56g，90mmo1)和碘化鈉(8.99g，60mmo1)，在70～80℃攪拌3h。冷卻后，加入200ml水處理，再用乙酸乙酯提取。提取液用水和鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，真空濃縮。剩余的油狀物用硅膠層析，氯仿-甲醇(50：1)洗脫，得到油狀的消旋的司莫地爾產(chǎn)物。將其溶于乙酸乙酯，加入稍過量的富馬酸的乙醇溶液。過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用乙醇重結(jié)晶，可得13.3g消旋的富馬酸司莫地爾，收率68%。
消旋的司莫地爾(10.73g，20.0mmo1)溶于15ml丙酮，加入(+)-扁桃酸(1.52g，10.0mmo1)在18ml環(huán)己烷的溶液，在室溫下攪拌1天。過濾收集析出的沉淀，干燥，得5.92g白色粉末的(+)-富馬酸鹽；再用丙酮重結(jié)晶，得4.40g白色結(jié)晶，熔點114～115℃，[α]D23+206°(C=1.1，二甲亞砜)。濾液減壓濃縮，剩余的油狀物溶于40ml二氯甲烷，加入20ml 0.5mol/L氫氧化鈉處理，然后用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥。過濾，濃縮，剩余物溶于14ml丙酮。加入(-)-扁桃酸(1.52g，10.0mmo1)在14ml環(huán)己烷的溶液，室溫攪拌1h，再在冰箱中放置2h。過濾收集析出的沉淀，得5.97g白色粉末的(-)-扁桃酸鹽；再用丙酮重結(jié)晶，得4.67g白色結(jié)晶，熔點114～115℃，[α]D23-214°(C=1.0，二甲亞砜)。
前面得到的(+)-扁桃酸鹽(4.40g，6.38mmo1)懸浮于27ml二氯甲烷，加入飽和碳酸氫鈉處理后，再用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥。過濾，濃縮，殘物溶于9ml乙酸乙酯，加入富馬酸(0.74g，6.38mmo1)在18ml乙醇的熱溶液，室溫攪拌1h，再冰箱中放置10h。過濾收集沉淀，用18ml乙醇重結(jié)晶，得3.38g(+)-司莫地爾(100%ee)，收率26%(以消旋司莫地爾計)。同樣，從(-)-扁桃酸鹽(4.67g，6.78mmo1)得到3.59g(-)-司莫地爾(100%ee)，收率28%(以消旋司莫地爾計)。
方法2：化合物(I)(202.7g，673mmo1)和化合物(Ⅳ)(312.3g，1.01mo1)溶于 850ml二甲基甲酰胺，在冰浴冷卻下，加入N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC，208.3g，1.01mo1)在500ml吡啶的溶液和4-(二甲氨基)吡啶(13.3g，1.01mo1)，在室溫攪拌4h。將反應(yīng)液傾入水-乙酸乙酯(6 L：1.7 L)的混合液中，加入草酸(30.3g，337mmo1)，并在室溫下攪拌15min。過濾除去沉淀，濾液分層，水層用乙酸乙酯提取。提取液和有機層合并，用水及鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮，得到棕色油狀物。用硅膠層析，己烷-苯-乙酸乙酯(1：5：2)洗脫，得171.6g化合物(V)，收率48%；和179.6g化合物(Ⅵ)，收率45%。
在0℃，將硼氫化鈉(58.6g，1.55mo1)加到二氯化鈣(179.8g，1.62mo1)在460ml四氫呋喃的懸浮液中，得到硼氫化鈣溶液。在-10℃，加入化合物(V)(183.1g，309mmol)在1.2L乙醇的溶液和氯化銨(165.8g，3.10mo1)，再攪拌12h。用2.5L 1mol/L鹽酸處理后，減壓濃縮，再用乙酸乙酯提取。提取液用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。剩余物硅膠柱層析，用己烷-乙酸乙酯-氯仿(1：1：8)洗脫，用苯重結(jié)晶，得69.9g(+)-(I)，收率75%，熔點161～162℃，[α]D23+40°(C=1.17，氯仿)。
(+)-(Ⅰ)(10.0g，33.2mmo1)和偶氮二羧酸二乙酯(17.4g，99.6mmo1)溶于干燥二甲氧基乙烷-四氫呋喃(10ml：1.55m1)混合液。在氮氣保護、0～5℃和攪拌下，于25min中將上述混合液滴加到3-溴-1-丙醇(13.8g，99.6mmo1)和三苯膦(26.1g，99.6mmo1)在100ml干燥二甲基甲酰胺的溶液中。用30ml0.5mol/L鹽酸處理后，再減壓濃縮。過濾除去析出的結(jié)晶，濾液用硅膠層析，己烷-苯-乙酸乙酯(5：15：1)洗脫。再用異丙醇重結(jié)晶，得2.53g(+)-(Ⅶ)，收率18.1%。
(+)-(Ⅶ)(2.43g，5.75mmo1)溶于60ml丙酮，加入碘化鈉(8.62g，57.5mmo1)，回流20h。蒸出溶劑，剩余物溶于乙酸乙酯，用水及鹽水洗，無水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑，剩余物溶于25ml干燥二甲基甲酰胺，加入化合物(Ⅲ)(1.46g，7.48mmo1)和三乙胺(0.58g，5.75mmo1)，在50℃攪拌1.5h。傾入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑。殘液用硅膠柱層析，用氯仿-甲醇(50：1)洗脫，得到油狀的(+)-司莫地爾。將其溶于乙酸乙酯，加入稍過量的富馬酸的乙醇溶液，過濾析出的結(jié)晶，再用乙醇重結(jié)晶，得2．1lg(+)-富馬酸司莫地爾，收率56.2%。
同樣可從(-)-(I)得到(-)-富馬酸司莫地爾。