1071992-99-8
中文名稱
(5S,8S,10AR)-N-(二苯基甲基)十氫-5-[[(2S)-2-(甲基氨基)-1-氧代丙基]氨基]-3-(3-甲基-1-氧代丁基)-6-氧代吡咯并[1,2-A][1,5]二氮雜環(huán)辛烷-8-甲酰胺
英文名稱
AT-406(AT406)
CAS
1071992-99-8
分子式
C32H43N5O4
分子量
561.71
MOL 文件
1071992-99-8.mol
更新日期
2024/11/06 10:25:44
1071992-99-8 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
伊維納潘XEVINAPANT
(5S,8S,10AR)-N-(二苯基甲基)十氫-5-[[(2S)-2-(甲基氨基)-1-氧代丙基]氨基]-3-(3-甲基-1-氧代丁基)-6-氧代吡咯并[1,2-A][1,5]二氮雜環(huán)辛烷-8-甲酰胺
英文別名
SM 406QCR-136
Debio-1143
Xevinapant
CHEMBL2158051
SureCN2724374
AT-406(AT406)
AT-406 (SM-406)
AT-406（Xevinapant）
AT406 (SM-406, ARRY-334543)
物理化學(xué)性質(zhì)
沸點(diǎn)840.6±65.0 °C(Predicted)
密度1.21
儲(chǔ)存條件-20°C儲(chǔ)存
溶解度≥27.65 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; ≥27 mg/mL in EtOH
酸度系數(shù)(pKa)13.65±0.40(Predicted)
形態(tài)固體
顏色White to off-white
InChIKeyLSXUTRRVVSPWDZ-MKKUMYSQSA-N
SMILESN12[C@H](C(NC(C3=CC=CC=C3)C3=CC=CC=C3)=O)CC[C@]1([H])CCN(C(=O)CC(C)C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC)C)C2=O
常見問題列表
生物活性
Xevinapant (AT406, ARRY-334543, Debio1143, SM-406)是一種有效的，擬Smac的IAP(通過E3泛素連接酶起作用的凋亡蛋白抑制劑)拮抗劑，與XIAP-BIR3， cIAP1-BIR3和cIAP2-BIR3結(jié)合，Ki為66.4 nM， 1.9 nM和5.1 nM，比作用于Smac AVPI肽親和力高50到100倍。Phase 1。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
cIAP1-BIR3
(cell-free assay) | 1.9 nM(Ki) |
|
cIAP2-BIR3
(cell-free assay) | 5.1 nM(Ki) |
|
XIAP-BIR3
(cell-free assay) | 66.4 nM(Ki) |
體外研究
AT-406是一種Smac模擬物，在氫鍵結(jié)合以及與XIAP的疏水性相互作用中，似乎能夠很接近地模擬AVPI多肽，伴隨額外的與XIAP的W323疏水性接觸。AT-406對(duì)這些IAPs比對(duì)Smac AVPI多肽更敏感，具有50-100倍的結(jié)合親和力。AT-406 (1 μM)完全恢復(fù)caspase-9的活性，其在無細(xì)胞體系中被500 nM XIAP BIR3抑制。在MDA-MB-231細(xì)胞中，AT-406誘導(dǎo)快速的細(xì)胞cIAP1降解，并摧毀細(xì)胞XIAP蛋白。AT-406有效抑制大量人癌癥細(xì)胞系，在MDA-MB-231細(xì)胞和SK-OV-3卵巢癌細(xì)胞中，IC50分別為144和142 nM，對(duì)正常人乳腺樣上皮MCF-12F細(xì)胞和初級(jí)人正常前列腺上皮細(xì)胞具有低毒性。在MDA-MB-231細(xì)胞中，AT-406通過誘導(dǎo)caspase-3活化和PARP裂解，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
體內(nèi)研究
AT-406在小鼠，大鼠，非靈長類動(dòng)物，和狗體內(nèi)具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)性能和口服生物利用度。在MDA-MB-231異種移植物中，AT-406有效誘導(dǎo)腫瘤組織中cIAP1降解和半胱天冬酶-8的加工，以及PARP的裂解，在100 mg/kg，甚至200 mg/kg劑量下具有良好的耐受性。AT-406誘導(dǎo)顯著的腫瘤生長抑制，100 mg/kg下P為0.0012。