106730-54-5
中文名稱
奧普力農(nóng)
英文名稱
Olprinone
CAS
106730-54-5
分子式
C14H10N4O
MDL 編號(hào)
MFCD00868774
分子量
250.26
MOL 文件
106730-54-5.mol
更新日期
2024/11/08 08:59:15
106730-54-5 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
1,2-二氫-5-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-3-吡啶甲腈奧普力農(nóng)
1,2-二氫-5-嘧啶并[1,2-Α]吡啶-6-基-6-甲基-2-氧-3-吡啶腈
羅普瑞酮
英文別名
1,2-dihydro-5-imidazo(1,2-alpha)pyridin-6-yl-6-methyl-2-oxonicotinonitrile5-(1,7-diazabicyclo[4.3.0]nona-2,4,6,8-tetraen-3-yl)-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile
OLPRINONE
LOPRINONE
Olprinone(Loprinone)
1，2-Dihydro-5-imidazo[1，2-α]pyridin-6-yl-6-methyl-2-oxo-3-pyridinecarbonitrile
1,2-Dihydro-5-(imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)-6-methyl-2-oxo-3-pyridinecarbonitrile
5-(Imidazo[1,2-a]pyridine-6-yl)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile
所屬類別
藥物: 心腦血管藥物: 強(qiáng)心藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀從二甲基甲酰胺結(jié)晶，熔點(diǎn)＞300℃。
鹽酸奧普力農(nóng)單水合物(Olprinone Hydrochloride Monohydrate)：C14H10N4O?HCl?H2O。白色至黃白色結(jié)晶性粉末，無臭無味。熔點(diǎn)＞300℃。水中溶解度(Ph=3～5)可達(dá)3mg/ml。急性毒性LD50雄、雌大鼠，雄、雌小鼠(mg/kg)：7804，10000，10000，＞10000口服；176，240，242，269靜脈注射；2133，2890，3898，4479皮下注射。
鹽酸奧普力農(nóng)單水合物(Olprinone Hydrochloride Monohydrate)：C14H10N4O?HCl?H2O。白色至黃白色結(jié)晶性粉末，無臭無味。熔點(diǎn)＞300℃。水中溶解度(Ph=3～5)可達(dá)3mg/ml。急性毒性LD50雄、雌大鼠，雄、雌小鼠(mg/kg)：7804，10000，10000，＞10000口服；176，240，242，269靜脈注射；2133，2890，3898，4479皮下注射。
熔點(diǎn)>300°
密度1.34±0.1 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件Sealed in dry,Store in freezer, under -20°C
溶解度DMSO
酸度系數(shù)(pKa)6.59±0.10(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色White to off-white
CAS 數(shù)據(jù)庫106730-54-5(CAS DataBase Reference)
常見問題列表
背景及概述
心力衰竭不僅僅是泵衰竭，而是一種復(fù)雜的臨床癥狀群出現(xiàn)臨床癥狀后5年生存率與惡性腫瘤相仿。在充血型心力衰竭、心衰治療中，增加心肌收縮力可以改善血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，增加環(huán)磷酸腺苷 cAMP 能夠增加心肌收縮力，通常cAMP的增加通過以下兩種途徑之一：促進(jìn)其合成（如兒茶酚胺類）和抑制其降解（如磷酸二酯酶PDEIII抑制劑）。特異性磷酸二酯酶III（PDEIII）抑制劑是近30年來較有效的正性肌力藥物，其作用機(jī)理不同于傳統(tǒng)的洋地黃和兒茶酚胺類藥物，主要是通過增強(qiáng)心肌收縮力，改善心室舒張順應(yīng)性，擴(kuò)張外周血管起到改善心功能的作用。奧普力農(nóng) olprinone 是由日本株式會(huì)社開發(fā)的治療急性心衰的注射劑，是選擇性地阻礙cAMP的特異的PDEⅢ抑制劑，對(duì)人心臟PDEⅢ的抑制作用具有高選擇性。該藥于1996年在日本生產(chǎn)上市，研究發(fā)現(xiàn)奧普力農(nóng)對(duì)左心室機(jī)械效能的改善強(qiáng)于多巴酚丁胺（dobutamine），心功能改善同時(shí)血壓、心率以及心肌氧耗相對(duì)變化不明顯，較其他PDEIII抑制劑和兒茶酚胺類有優(yōu)勢在短期治療中能夠替代兒茶酚胺類，適用于急性心衰以及心臟外科手術(shù)后急性心功能不全的治療。目前奧普力農(nóng)在心衰治療中的優(yōu)勢及其不良反應(yīng)已經(jīng)明確，近些年隨著研究的深入，國外許多學(xué)者將目光投向其強(qiáng)心之外的其他藥理作用，如直接擴(kuò)張腦動(dòng)脈，在大腦循環(huán)受損的患者中更為明顯；改善腦灌注的不適當(dāng)分布，以及選擇性改善頸動(dòng)脈擴(kuò)張性等；同時(shí)它還可用于治療哮喘、改善膈肌收縮力等。最新研究關(guān)注該藥的抗炎和缺血-再灌注時(shí)的器官保護(hù)作用，如果這些藥理學(xué)特性被很好的開發(fā)，老藥新用，其臨床應(yīng)用范圍將大大拓展。
性狀
白色至黃白色結(jié)晶性粉末，無臭無味。熔點(diǎn)＞300℃。水中溶解度（Ph=3～5）可達(dá)3mg/ml藥理作用
- 增強(qiáng)心肌收縮力：通過選擇性地抑制PDEIII的活性，使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的降解受阻，細(xì)胞內(nèi)CAMP濃度增加，Ca2+內(nèi)流加速，從而增強(qiáng)心肌細(xì)胞興奮收縮偶聯(lián)過程，加強(qiáng)心肌收縮力。
- 擴(kuò)張血管：靜脈給予奧普力農(nóng)后腦血流、心輸出量明顯增加，但兩者增加沒有明顯聯(lián)系，提示奧普力農(nóng)具有明顯直接擴(kuò)腦動(dòng)脈的作用。腦出血患者動(dòng)脈瘤夾閉后給予奧普力農(nóng)，發(fā)現(xiàn)患者在心輸出量和腦血流增加的同時(shí)腦內(nèi)氧供需平衡不發(fā)生改變，可見該藥可增加腦代謝，未來可能作為新藥用于治療腦血管痙攣。一項(xiàng)比較該藥對(duì)不同動(dòng)脈擴(kuò)血管作用差異的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與頸總動(dòng)脈相比，腎動(dòng)脈的IC50 值更低，且最大抑制程度更大提示其對(duì)于腎動(dòng)脈具有更強(qiáng)的擴(kuò)張作用?？梢娫撍帞U(kuò)血管作用具有特殊性，在不同血管中的擴(kuò)張作用不同，這與各血管的血管壁結(jié)構(gòu)成分、膠原和彈性纖維不同以及PDEⅢ同工酶的分布不同有關(guān)。
- 對(duì)于呼吸系統(tǒng)的影響
2）增加膈肌收縮力：呼吸功能衰竭往往伴有膈肌乏力 臨床研究表明靜脈泵注低劑量奧普力農(nóng)0.1g/kg/min，可通過影響鈣離子的跨膜運(yùn)動(dòng)增加疲勞膈肌的收縮力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)吸入奧普力農(nóng)也可劑量依賴性增加疲勞膈肌收縮力，但不能預(yù)防疲勞誘發(fā)的膈肌收縮力下降。膿毒癥和感染性休克患者常伴發(fā)呼吸衰竭及膈肌乏力，腹腔內(nèi)注射奧普力農(nóng)可以改善膿毒癥模型大鼠的膈肌乏力，增加髓過氧化物酶MPO活性，減少細(xì)胞因子誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化因子，提示奧普力農(nóng)可通過抑制中性粒細(xì)胞在膈肌內(nèi)的聚集，并抑制其活性治療呼吸衰竭伴膈肌乏力。 吸入麻醉藥七氟醚在3-MAC最低肺泡有效濃度時(shí)能夠增加膈肌疲勞產(chǎn)生的顫搐和強(qiáng)直張力的損傷，臨床相關(guān)濃度奧普力農(nóng)可以改善七氟醚誘導(dǎo)膈肌疲勞后的功能障礙。
- 抗炎：冠脈搭橋術(shù)患者全麻后，給予奧普力農(nóng)持續(xù)泵注直至術(shù)d3 圍手術(shù)期，具有促炎作用的白細(xì)胞介素IL6水平?jīng)]有明顯上升，而有抗炎作用的IL-10在體外循環(huán)后達(dá)到高峰，提示該藥具有一定的抗炎作用；在脂多糖LPS誘發(fā)肺內(nèi)感染的動(dòng)物模型中，奧普力農(nóng)和地塞米松預(yù)處理都明顯減輕LPS誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞肺內(nèi)匯集，抑制炎癥因子生成，同時(shí)奧普力農(nóng)組伴IL-10的增加，提示奧普力農(nóng)可較強(qiáng)抑制LPS誘發(fā)的肺內(nèi)感染，且其抗炎機(jī)制與激素不同。
- 器官保護(hù)：實(shí)驗(yàn)表明在大鼠腹腔內(nèi)注射0.2g/kg奧普力農(nóng)可減輕由酵母誘發(fā)的多臟器衰竭，減少腹膜滲出的中性粒細(xì)胞遷移減弱肺、肝和胰腺損傷、腎功能不全，并減少酵母引起肺和小腸MPO活性的增加。
2）神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)：研究表明奧普力農(nóng)對(duì)于中樞和外周神經(jīng)的各種形式的損傷都具有保護(hù)作用。在大鼠腦缺血模型中，奧普力30 g/kg/min治療組在顯微鏡下計(jì)數(shù)存活CA1神經(jīng)元明顯高于生理鹽水組，而且cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白磷酸化明顯增高，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)論類似。另外，奧普力農(nóng)能夠抑制快速分離大鼠海馬錐體神經(jīng)元在急性細(xì)胞外高K＋去極化時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度的增加，并抑制突觸后谷氨酸經(jīng)過cGMP /PKG通路釋放，證實(shí)該藥在體和離體都具有神經(jīng)元保護(hù)作用，尤其在對(duì)抗腦缺血方面。體外循環(huán)過程中腦氧供需失衡會(huì)促使術(shù)后患者神經(jīng)生理功能障礙，在建立低溫體外循環(huán)后即開始給予奧普力農(nóng)泵注并監(jiān)測頸靜脈血氧飽和度（SaO2）和局部腦氧飽和度（rSO2），觀察發(fā)現(xiàn)該藥在體外循環(huán)復(fù)溫期能阻SaO2的降低，改善腦氧供需平衡。
3）肝臟保護(hù)：IRI是肝移植和肝切除后導(dǎo)致肝功能異常的主要原因，因此減少IRI是改善這些手術(shù)結(jié)局的主要目標(biāo)，監(jiān)測ICU的術(shù)后患者肝靜脈內(nèi)血氧，比較靜脈給予氨力農(nóng)、米力農(nóng)、奧普力農(nóng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三藥的心臟指數(shù)增加沒有差別，但奧普力農(nóng)組肝靜脈氧飽和度明顯增加，奧普力農(nóng)組的肝臟內(nèi)血流改變明顯大于其他組，提示其可能有益于外科手術(shù)后的肝臟保護(hù)；在豬內(nèi)毒素血癥模型中應(yīng)用奧普力農(nóng)后處理可改善肝血流，增加門靜脈血流和肝臟氧的運(yùn)輸，預(yù)防動(dòng)脈內(nèi)乳酸進(jìn)一步增加，阻滯肝血流的進(jìn)一步紊亂，并增加肝臟的線粒體氧化；肝臟大部90％切除后，過高剪切應(yīng)力可導(dǎo)致肝功能不全，大鼠模型中奧普力農(nóng)通過上調(diào)內(nèi)皮一氧化氮合酶 eNOS 的表達(dá)來減輕剪切應(yīng)力，改善術(shù)后生存率。最新研究證實(shí)，奧普力農(nóng)可能通過影響p38MAPK JNK以及NF-B的信號(hào)途徑這些上游機(jī)制，增加cAMP水平，抑制ICAM-1的表達(dá)以及細(xì)胞因子的產(chǎn)生，保護(hù)肝臟。
4）消化道保護(hù)：研究[發(fā)現(xiàn)奧普力農(nóng)在急性進(jìn)行性缺氧模型中可以減慢小腸黏膜酸中毒的進(jìn)展，保護(hù)顯微結(jié)構(gòu)。通過血流依賴性和非血流依賴性機(jī)制，心臟外科手術(shù)中持續(xù)泵注奧普力農(nóng)，觀察手術(shù)和體外循環(huán)時(shí)胃黏膜內(nèi)pH 以及全身氧消耗、全身炎癥反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)奧普力農(nóng)能夠抑制體外循環(huán)后胃黏膜內(nèi)酸中毒以及全身炎癥。
5）腎臟保護(hù)：腎臟IRI是腎移植面臨的主要問題，IRI 誘發(fā)腎組織血流下降，增加腎血管通透性，增加白細(xì)胞活性。實(shí)驗(yàn)誘發(fā)大鼠I/R 再灌注后30 min后泵注奧普力農(nóng)0.2 g/ kg/min，持續(xù)3 h，發(fā)現(xiàn)奧普力農(nóng)能夠降低IRI所增加的血清尿素氮、肌酐，改善組織學(xué)變化，并明顯降低腎臟組織MPO活性水平與細(xì)胞因子，且不影響血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，提示奧普力農(nóng)可減輕缺血-再灌注導(dǎo)致的急性腎損傷，且很可能是通過抑制白細(xì)胞活性機(jī)制可通過其對(duì)cAMP水平的影響解釋，實(shí)驗(yàn)表明局部和全身應(yīng)用奧普力農(nóng)均有腎保護(hù)作用。
合成路線
將2-氨基-5-溴吡啶與溴代乙醛縮二乙醇進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到6-溴代咪唑并〔1，2-a〕吡啶，之后與甲基烯丙基氯進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得6-(2-甲基烯丙基)咪唑并〔1，2-a〕吡啶，經(jīng)氧化反應(yīng)，得到1- (咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6-基)-2-丙酮；與N，N-二甲基甲酰胺縮、二甲醇進(jìn)行甲叉化反應(yīng)，得到(3Z)-4-(二甲氨基)-3-(咪唑并〔1，2-a〕吡啶-6- 基)-3-丁烯-2酮；與氰基乙酰胺進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，得到奧普力農(nóng)，具體反應(yīng)過程如下：
適應(yīng)癥
用于治療急性心肌能不全。規(guī)格
水針5mg/ml。用法用量
成年人，葡萄糖注射或其它稀釋劑稀釋，并在劑量為10µg/kg奧普力農(nóng)鹽酸鹽水合物的靜脈內(nèi)給藥5分鐘，然后靜脈滴輸，滴速為0.3-0.1µg/kg/min.。根據(jù)患者具體情況，滴注的劑量應(yīng)適當(dāng)調(diào)整，如果有必要，可以增加至0.4µg/kg/min。不良反應(yīng)
1. 治療心衰時(shí)，奧普力農(nóng)主要不良反應(yīng)表現(xiàn)于循環(huán)系統(tǒng)，包括室性期前收縮 （3.00％）、心動(dòng)過速（2.15％）、室性快速性心律失常增加（1.72％）、心率增加（1.29％）因此應(yīng)用奧普力農(nóng)時(shí)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密心電監(jiān)護(hù)；2. 作為擴(kuò)血管藥，低血壓的發(fā)生率為2.15％，有報(bào)道血小板減少癥發(fā)生率為0.43％，奧普力農(nóng)約80％～90％，以原型經(jīng)尿排除，因此腎功能不全患者應(yīng)低劑量使用，長期口服因不良反應(yīng)大，可導(dǎo)致遠(yuǎn)期死亡率升高，故僅短期應(yīng)用。
藥物相互作用
1. 與兒茶酚按類強(qiáng)心劑或腺苷酸環(huán)化酶活化劑合用：如多巴胺、水力酰氯、多巴酚丁胺鹽酸鹽等，兩種藥物作用均增加，可能產(chǎn)生心律不齊等癥狀。2. 與雙異丙吡胺合用：可能導(dǎo)致低血壓。
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦慎用；哺乳期婦女試用期間應(yīng)停止哺乳。兒童用藥
兒童用藥安全性尚未建立。老年患者用藥
由于老年人肝腎功能減退，更易產(chǎn)生副作用，因此給藥時(shí)應(yīng)注意老年患者的血壓、心率等情況，靜脈滴速應(yīng)為0.1µg/kg/min，以免過量。主要參考資料
[1] 楊建民等. 奧普力農(nóng)改善心力衰竭療效的臨床觀察.臨床醫(yī)學(xué)工程.2009,16(6):34-35.[2] 包娜仁等. 磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑-奧普力農(nóng)的研究新進(jìn)展. 中國新藥與臨床雜志.2011,30(9):657-662.
[3] 奧普力農(nóng)注射液藥品說明書(英文). http://wenku.baidu.com/view/5e93080416fc700abb68fcb5.html
[4] 鄭華淦等. 一種低乙醇?xì)埩舻哪乔嗡剽}生產(chǎn)工藝 .申請(qǐng)?zhí)?01310145040.0,申請(qǐng)日2013-4-24.